时隔一年 女学者同一期刊再解析细胞凋亡

　　

生物通报道：早年毕业于山东大学的王晓晨博士1999年留学美国科罗拉多大学分子与细胞发育生物学系，完成博士后研究工作后回国，现任北京生命科学研究所研究员，近期其研究小组在《Development》发表文章，报道了GTP水解激活蛋白TBC-2在凋亡细胞清除过程中的功能。

2008年王晓晨研究组也曾在《Development》杂志上发表文章，解析线虫中Rab-2 同源基因unc-108在凋亡细胞降解过程中的作用。这一文章中，王晓晨等人在线虫中克隆得到了基因unc-108，它是人类基因Rab GTPase 2在线虫中的同源基因。他们的研究首先发现该基因与凋亡细胞的降解过程有关。unc-108在吞噬细胞中表达并发挥功能，它主要影响凋亡细胞的降解而不是吞噬过程。他们还发现，与其他Rab GTPases 相类似，unc-108会影响细胞内吞作用，它主要是在从早期内含体到晚期内含体以及晚期内含体到溶酶体的转运过程中起作用。

细胞凋亡是发育中的一个重要环节。其中凋亡细胞的清除能防止凋亡细胞中的有害物质外泄而伤害正常细胞，凋亡细胞清除缺陷会导致炎症和免疫紊乱。

据北京生命科学学院报道，最新的这篇文章以线虫为模式生物，通过遗传筛选获得凋亡细胞清除异常突变体，并将其所影响基因tbc-2克隆，tbc-2编码一个具有TBC结构RAB GTPase的GAP。TBC-2具有3个结构：PH, SMC和TBC。根据结构缺失分析，表明这三个结构对于TBC-2发挥凋亡细胞清除功能都是不可或缺的。其中SMC结构负责将TBC-2定位在吞噬体上。TBC-2的GAP活性的破坏会造成TBC-2彻底失去凋亡细胞清除功能，表明TBC-2的GAP活性对于凋亡细胞降解是必须的。

研究人员发现rab-5 RNAi可以缓解tbc-2突变体中凋亡细胞降解的缺陷，同时过表达持久激活的RAB-5也会造成类似于tbc-2突变体中凋亡细胞降解的缺陷，表明在凋亡细胞降解的过程中，TBC-2可能调控RAB-5。

为了进一步了解TBC-2是如何通过调节RAB-5进而调控凋亡细胞降解过程，该文章在tbc-2突变体中追踪了RAB-5在吞噬体上的动态分布，发现在突变体中RAB-5从吞噬体上的释放被延迟了，同时发现吞噬体对RAB-7的募集，吞噬体与溶酶体的融合，以及吞噬体的酸化都受到了影响，表明TBC-2在吞噬体上可以下调RAB-5的活性，促使RAB-5从吞噬体上释放，进而促进吞噬体进一步成熟。

生命科学研究所与北大联合培养的博士生李维达为本文第一作者，其它作者还有我所博士生邹炜，赵东风博士，技术员晏家骢，北京大学朱作言博士, 和我所博士生卢静。王晓晨博士为本文通讯作者。此项研究由科技部863计划和北京市科委资助，在北京生命科学研究所完成。

附：
王晓晨 博士
北京生命科学研究所研究员
Xiaochen Wang, Ph.D.
Assistant Investigator, NIBS, Beijing, China

Phone：[phone]
Fax： [phone]
E-mail：[e-mail]

教育经历：

1999-2005
美国科罗拉多大学分子与细胞发育生物学系博士后

1998-1999
比利时根特大学/佛兰德斯生物科技研究所访问学生

1994-1999
北京大学生命科学学院植物基因工程和蛋白质工程国家重点实验室博士

1988-1992
山东大学微生物学系微生物学士


研究概述：

细胞程序化死亡是一种通过激发内在自杀程序的细胞自我毁灭的细胞进程。和细胞增殖一样，细胞死亡也是动物发育和自我平衡很重要的一方面。这两种进程都被牢牢的控制着使得在不同的组织和器官中细胞数目控制在一个合适的程度。细胞程序化死亡的失调将导致很多的人类疾病，包括癌症，自身免疫失调，神经退化失调（阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿症）和获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）等等。

秀丽线虫提供了一个独一无二的系统来研究细胞程序化死亡是怎么样被调控和执行的。在线虫中通过遗传学的研究已经鉴定了出了一条控制激活和执行细胞程序化死亡的遗传途径，包括细胞死亡的特异性，激活，执行，细胞尸体的吞噬和DNA的降解。重要的是，所有这些对于线虫中细胞程序化死亡过程有功能的基因都能在哺乳动物中找到相对应的同源基因，并以相类似的方式调节凋亡。这一些都暗示着调控细胞死亡的机制从线虫到人类都是保守的。

该实验室的研究课题为：

1.在线虫中鉴定人的AIF同源物

2.WAH-1 作用于SCRM-1来介导磷脂酰丝氨酸位点的暴露，从而调节机体识别并吞噬死亡的细胞

3.磷酯酰丝氨酸受体转换凋亡细胞信号，促进通过CED-2,5,10,12途径的凋亡细胞残体的吞噬


凋亡细胞的吞噬过程是整个细胞死亡程序中不可缺少的一环，它在组织重塑，炎症抑制和免疫应答调控中也起着重要的作用。对死细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。在过去的几十年中，虽然对凋亡细胞的吞噬已经有了大量的研究，但其分子机制依然很不清楚，问题就在于吞噬过程本身的复杂性和参与因子的冗余性，而且又缺乏真正的高等动物体内模型。利用秀丽小杆线虫作为模式动物，该实验室就能够同时运用整体遗传和生化的方法再结合功能分析来研究调控凋亡细胞清除的分子机制。该实验室在线虫中的研究，有助于揭示吞噬作用在人体内的调控机制；并能提高对于凋亡过程中凋亡细胞清除的了解。


发表文章

1.
Wang, X.C., Wu, Y.C., Fadok, V., Lee, M.C., Gengyo-Ando, K., Cheng, L.C., Ledwich, D., Hsu, P.K., Chen, J.Y., Chou, B.K., Henson, P., Mitani, S., and Xue, D. (2003). Cell Corpse Engulfment Mediated by C. elegans Phosphatidylserine Receptor Through CED-5 and CED-12. Science 302, 1563-1566.

2.
Wang, X.C., Yang, C.L., Cai, J.J., Shi, Y.G., and Xue, D. (2002). Mechanisms of AIF-mediated apoptotic DNA degradation in Caenorhabditis elegans. Science 298, 1587-1592.( research article)

3.
Xiachen Wang, Guy Bauw, Els J.M Van Damme, Willy J. Peumans, Zhangliang Chen, Marc Van Montagu, Geert Angenon, and Willy Dillen, 2001. Gastrodianin-like mannose-binding proteins: a novel class of plant proteins with anitfungal properties. The Plant Journal 25(6), 651-661

4.
WANG Xiaochen, Willson Ardiles DIAZ, Guy BAUW, XU Qing, Mar Van MONTAGU, CHEN Zhangliang, Willy DILLEN, 1999. Moleuclar Cloning of GAFP-1, an Antifungal Protein from Gastrodia elata Acta Botanica Sinica 41(10):1041-1045

5.
Xiaochen Wang, Qing Xu, Ying Liu and Zhangliang Chen, 1999. Inhibition of plant pathogenic fungi by a lectin-like protein from Gastrodia elata Bl. Chinese Bulletin of Microbiology 26(4):256-260

6.
Qing Xu, Ying liu, Xiaochen Wang, Hongya Gu and Zhangliang Chen, 1998. Purification and characterization of a novel antifungal protein from Gastrodia elata. Plant Physiology and Biochemistry 36(12):899-905