综述：益生菌与炎症性肠病：关于复发、再发和缓解结局的伞状荟萃分析

《Nutrition & Metabolism》：Probiotics and inflammatory bowel disease: an umbrella meta-analysis of relapse, recurrence, and remission outcomes

本综述通过伞状荟萃分析系统评估益生菌在炎症性肠病（IBD）管理中的疗效，结果表明益生菌相较于安慰剂可显著降低复发风险（RR=0.55），但在维持缓解或预防复发方面未显示一致优势；亚组分析提示较低剂量（≤1010 CFU/天）和较长干预时间（≥8周）可能更具效益，为临床辅助治疗提供循证依据，但需注意研究间高度异质性和文献重叠问题。

　　

背景

炎症性肠病（IBD）是一组慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其全球流行病学呈现四阶段过渡特征：新兴期、发病率加速期、患病率复合期和患病率平衡期。截至2020年，北美、西欧和大洋洲多数国家处于阶段3（患病率超0.5%），而亚洲、拉丁美洲和中东的新兴工业化国家仍处于阶段2（低患病率但发病率迅速上升）。IBD的病因涉及遗传易感性、黏膜屏障功能障碍、免疫失调、肠道菌群改变及环境因素，其中肠道菌群异常和免疫应答失调是核心机制。患者常表现为有益菌（如双歧杆菌和乳杆菌）减少和潜在致病菌（如大肠杆菌和梭菌）增加，这种菌群失衡促使益生菌作为潜在治疗策略受到广泛关注。

方法

本研究采用伞状系统评价和荟萃分析方法，遵循PRISMA声明，检索PubMed、Scopus、Web of Science等数据库截至2024年11月的相关荟萃分析。纳入标准涵盖成人IBD患者、益生菌干预、以安慰剂或美沙拉嗪为对照、评估缓解、复发、再发和不良事件等结局的定量荟萃分析。数据提取包括出版年份、样本量、益生菌剂量、随访时间及效应量（RR或OR与95% CI）。方法学质量使用AMSTAR 2评估，统计分析采用随机效应模型，异质性通过Cochran’s Q检验和I²统计量评估，发表偏倚通过漏斗图、Egger’s和Begg’s检验检验，必要时采用trim-and-fill法校正。

结果

共纳入20篇荟萃分析（43个数据集）。质量评估显示4篇为高质量、3篇中等质量、10篇低质量、3篇极低质量。

复发风险：

• •
  与安慰剂相比：益生菌显著降低复发风险（RR=0.55；95% CI: 0.22–0.88; P<0.001），但异质性高（I²=95.1%）。亚组分析显示剂量≤10¹⁰ CFU/天和干预时间≥8周效果更优。
• •
  与美沙拉嗪相比：无显著差异（RR=1.00；95% CI: 0.86–1.14; P=0.95）。
• •
  预防复发：无显著效益（RR=0.94；95% CI: 0.79–1.08; P=0.89）。

缓解率：

• •
  与安慰剂相比：无显著改善（RR=1.06；95% CI: 0.94–1.17; P=0.28），异质性高（I²=71.6%）。校正发表偏倚后仍无显著效应。
• •
  与美沙拉嗪相比：无显著差异（RR=1.15；95% CI: 0.73–1.57; P=0.49）。

再发风险：

初始分析未显示显著效益（RR=0.83；95% CI: 0.52–1.13; P=0.19），但校正发表偏倚后显著降低风险（RR=0.74；95% CI: 0.51–0.97; P<0.05）。

不良事件：

益生菌组与对照组无显著差异（RR=0.86；95% CI: 0.51–1.21; P=0.562），但异质性极高（I²=91.9%）。亚组分析提示干预时间<4周可能降低风险。

研究重叠分析：

使用校正覆盖面积（CCA）评估显示，不良事件结局重叠轻微（4.17%），复发率结局高度重叠（14.0%），而缓解和再发结局重叠非常高（20.9%和20.8%），提示这些领域的证据可能存在重复计算问题。

讨论

本研究首次通过伞状荟萃分析整合现有证据，表明益生菌在降低IBD复发风险方面优于安慰剂，且校正偏倚后对再发风险也有益处，但与美沙拉嗪相比无优势。亚组分析提示低剂量（≤10¹⁰ CFU/天）和长疗程（≥8周）可能更有效，但菌株特异性效应因数据异质性和多样性无法明确。异质性来源包括剂量、持续时间、菌株类型、疾病表型、随访时间和评估方法等。益生菌可能通过多种机制发挥作用：保护上皮细胞（通过Toll样受体/TLRs）、调节肠道菌群、改善肠道通透性、激活NRF2通路缓解氧化应激、抑制促炎因子（如IL-6和NF-κB）、增强黏膜屏障及支持免疫细胞功能。然而，常用药物（如抗生素和质子泵抑制剂）可能干扰益生菌效果。细胞因子失调（如IL-6驱动巨噬细胞激活和Th17通路）是IBD核心机制，益生菌可通过结构成分（如脂多糖和鞭毛蛋白）与TLRs互作，影响MAPK和PPARγ信号，并下调Th17活性（如减少IL-17和IL-23产生）。

与ECCO（2022）和AGA（2021）指南一致，美沙拉嗪仍是UC维持治疗首选，益生菌作为辅助选项证据有限。本研究结果为不耐受美沙拉嗪或寻求联合治疗的患者提供了参考，但需谨慎解读异质性和重叠问题。

结论

益生菌 supplementation may reduce relapse risk versus placebo and recurrence risk after bias adjustment, with potential benefits at lower doses and longer durations. However, high heterogeneity and substantial primary study overlap necessitate cautious interpretation. Future high-quality, non-overlapping meta-analyses and randomized trials are essential to define optimal strains, dosages, and treatment durations for clinical application in IBD management.