关于烟草使用导致的唇癌和口腔癌疾病负担的研究：基于2021年全球疾病负担研究

《Frontiers in Oncology》：Study on the disease burden of lip and oral cancer attributable to tobacco use: based on the 2021 Global Burden of Disease study

基于GBD 2021数据，本研究分析了1990-2021年全球及地区烟草相关唇部和口腔癌症（LOC）的疾病负担，采用贝叶斯年龄-时期-队列模型预测至2050年。结果显示全球LOC死亡率及DALYs呈下降趋势，但低社会人口指数（SDI）地区负担仍高，健康不平等持续存在。结论强调加强低SDI地区控烟策略的必要性。

　　唇部和口腔癌（LOC）是全球范围内常见的头颈部恶性肿瘤之一，通常影响嘴唇、舌头、牙龈、口腔底部和硬腭等部位。根据最新统计数据显示，2020年全球新诊断的LOC病例数约为377,713例，位居全球第六大癌症类型。尽管过去几十年里，LOC的诊断和治疗技术取得了显著进步，但5年生存率仍低于50%。印度的一项研究显示，LOC患者的5年生存率仅为32.8%。未被及时发现或治疗的早期LOC可能引发系统性淋巴结转移，严重威胁患者的生命健康。因此，对LOC疾病负担进行全面评估，有助于更有效地应对癌症带来的重大挑战。

LOC的发生和发展受到多种因素的影响，包括烟草使用、酒精摄入、紫外线辐射、槟榔咀嚼以及人乳头瘤病毒（HPV）感染等。其中，烟草使用是最显著的与生活方式相关的风险因素。烟草中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺和联胺等。这些物质通过长期暴露可导致口腔黏膜上皮细胞发生基因突变、异常增殖和细胞凋亡受阻，从而引发癌症。研究指出，吸烟会使LOC的发病率增加六倍，而戒烟则能显著降低LOC的死亡率，无论是在3年还是5年的时间范围内。2019年的全球疾病负担研究（GBD）显示，全球LOC死亡病例中有42.3%与烟草使用有关。此外，在中国、印度、巴西和俄罗斯等国家，烟草消费率较高，导致LOC病例数量显著增加。因此，了解最新的LOC疾病负担趋势对于降低其总体影响具有重要意义。

GBD研究提供了评估各种疾病和风险因素在全球、区域和国家层面健康影响的全面数据资源。然而，专门研究烟草相关LOC疾病负担的深入分析仍然不足。因此，本研究旨在基于GBD 2021数据库，系统评估1990年至2021年间烟草相关LOC的疾病负担，并探讨其在不同地区、国家、性别和社经发展指数（SDI）水平下的变化。研究的目标是为制定有效的预防和干预策略提供科学依据。

本研究使用的数据来源于GBD 2021公共数据集，该数据集可通过全球健康数据交换的GBD结果工具访问。该数据库覆盖了204个国家和地区，涵盖了371种疾病和伤害，以及88种风险因素。在GBD 2021中，LOC被定义为国际疾病分类第十版（ICD-10）中的C00-C08.9。我们提取了LOC因烟草使用导致的死亡率和伤残调整生命年（DALYs）数据，并使用GBD 2021全球标准人口计算了年龄标准化死亡率（ASMR）和年龄标准化DALY率（ASDR）。通过重采样数据1000次，我们获得了95%不确定性区间（UI），其上限和下限分别由不确定性分布的2.5%和97.5%分位数确定。研究获得了华盛顿大学的伦理审查和知情同意豁免批准。

SDI被用来评估社经发展水平，它是一个综合指标，结合了女性生育率（25岁以下）、15岁以上人口的平均教育水平以及人均收入调整后的不平等程度。204个国家和地区被分为五个社经发展水平：低（<0.46）、中低（0.46-0.60）、中（0.61-0.69）、中高（0.70-0.81）和高（>0.81）。这些分类有助于系统分析健康结果与社经发展之间的关系，社经发展水平越高，表示社会经济状况越好。

为了准确衡量1990年至2021年间烟草相关LOC死亡率和DALYs的变化趋势，我们计算了估计年百分比变化（EAPC）。EAPC通过将自然对数形式的率与时间作为独立变量进行线性回归模型拟合来计算。具体来说，每个观测值的自然对数形式拟合到一条直线上，并计算该直线的斜率。公式为：y = α + βx + ?，其中EAPC = 100 × (exp(β) ? 1)。在此公式中，x代表年份，y代表死亡率的自然对数，α是截距，β是斜率，?是随机误差，exp表示指数函数。如果EAPC及其95%置信区间（CI）的下限均为正值，则表示负担增加；如果EAPC及其95% CI的上限均为负值，则表示负担减少。

年龄-时期-队列（APC）模型全面考虑了年龄（诊断年龄）、时期（诊断年份）和队列（出生年份）对烟草相关LOC的影响。队列效应通过公式“队列 = 时期 - 年龄”计算。APC模型的结果提供了多个指标，包括局部漂移、纵向年龄曲线、时期相对风险（RR）和队列相对风险。局部漂移代表了每个年龄组内随时期变化的对数线性趋势。纵向年龄曲线表示参考队列的预期年龄特定率，调整了时期效应。时期（或队列）RR表示不同时期（或队列）在人群中的相对风险，调整了年龄和队列（或时期）的影响。RR > 1表示烟草相关LOC的相对风险高于参考队列，而RR < 1则表示相对风险较低。

基于贝叶斯框架的贝叶斯年龄-时期-队列（BAPC）模型被用来预测2021年至2050年间烟草相关LOC的死亡率和DALYs趋势。为了更准确地模拟这些效应随时间的变化，采用二次随机游走平滑方法，从而获得更精确的后验预测分布。BAPC模型的一个关键优势是它使用积分嵌套拉普拉斯近似（INLA）方法来近似边缘后验分布，这种方法有效避免了马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）技术中常见的混合和收敛问题，同时保持了高计算效率。该模型在处理时间序列数据方面具有灵活性和鲁棒性，特别适合于长期疾病负担的预测。在本研究中，我们预测了2021年至2050年间烟草相关LOC的ASMR和ASDR的变化趋势。

分解分析是一种统计方法，用于将疾病负担随时间的变化分解为关键驱动因素的贡献。这些关键驱动因素包括人口增长、人口老龄化和流行病学变化。通过应用达斯古普塔分解方法，我们分析了1990年至2021年间烟草相关LOC死亡率和DALYs的变化，并量化了人口老龄化、人口增长和流行病学趋势的相对贡献。达斯古普塔方法是对传统分解分析的扩展和改进。其主要功能是比较两个群体在多个维度上的差异，并进一步量化每个维度差异对整体差距的相对贡献。与传统的Kitagawa分解方法相比，达斯古普塔方法有两个关键优势。首先，它有效消除了不同因素之间相互作用对分解结果的干扰。其次，通过保持其他因素不变，它避免了因变量输入顺序不同而可能产生的偏差。

坡度不平等指数（SII）和集中指数（CI）被用来评估不同SDI水平国家和地区在烟草相关LOC死亡率和DALYs方面的不平等状况。SII衡量绝对不平等，其绝对值代表低SDI国家和地区与高SDI国家和地区之间死亡率和DALYs的绝对差异。SII值增加表示不平等在时间上扩大，而SII值减少则表示不平等在缩小。CI是衡量相对不平等的指标，反映不平等在劣势群体或优势群体中的集中程度。CI值范围在-1到1之间，绝对值越大表示不平等越集中。正值表示不平等集中在高SDI国家和地区，而负值表示不平等集中在低SDI国家和地区。SII和CI的方法细节已在相关文献中广泛记载。

前沿分析识别了在不同发展水平国家和地区中，LOC疾病负担最低的国家和地区，突出了推动进展的区域。有效差距被定义为与前沿的差距，反映了观察到的LOC负担与基于SDI可能实现的负担之间的差距。这种差距可以通过优化社经资源来缩小。所有统计分析均使用R 4.4.3进行，双侧p值<0.05被视为统计学显著，以确保研究发现的可靠性和意义。

从1990年到2021年，全球范围内烟草相关LOC的死亡率和DALYs显示出显著的下降趋势。全球烟草相关LOC死亡人数从1990年的42,705例增加到2021年的81,947例，但年龄标准化死亡率（ASMR）从1990年的1.07每10万人（95% UI: 0.87 - 1.26）下降到2021年的0.95每10万人（95% UI: 0.76 - 1.13），估计年百分比变化（EAPC）为-0.49（95% CI: -0.54至-0.45），表明总体趋势相对稳定。同样，烟草相关LOC的DALYs从1990年的1,260,941增加到2021年的2,260,335，但年龄标准化DALY率（ASDR）从1990年的30.09每10万人（95% UI: 24.52 - 35.52）略有下降至2021年的25.80每10万人（95% UI: 20.76 - 30.84），EAPC为-0.61（95% CI: -0.65至-0.56）（见表1和图1）。所有SDI水平的ASMR和ASDR均显示出下降趋势。最高SDI五分位数观察到最显著的ASMR和ASDR下降，EAPC分别为-1.65（95% CI: -1.70至-1.61）和-1.80（95% CI: -1.84至-1.76）。在过去三十年里，较低SDI水平的SDI五分位数中，ASMR和ASDR表现出轻微的下降趋势。其中，低中SDI五分位数的负担最高，2021年的ASMR为2.25每10万人（95% UI: 1.86 - 2.65），ASDR为58.39每10万人（95% UI: 48.09 - 69.09）（见表2和图1）。

在21个GBD地区中，南亚地区的ASMR和ASDR最高，分别为3.18（95% CI: 2.61 - 3.75）和83.42（95% CI: 67.91 - 99.24）每10万人。此外，东亚洲、大洋洲和西非撒哈拉地区显示出稳定的或略有上升的ASMR和ASDR趋势，而其他地区则表现出下降趋势。在这些地区中，ASMR下降最显著的是中美洲、澳大利亚及太平洋地区，EAPC分别为-2.95（95% CI: -3.08至-2.82）、-2.69（95% CI: -2.98至-2.40）和-2.51（95% CI: -2.66至-2.36）（见图4和补充图S1A）。对于队列效应，后期出生人群的LOC死亡率低于早期出生人群。队列相对风险（RR）值从1940年出生队列的2.237（95% CI: 1.283 - 3.900）下降到2005年出生队列的0.643（95% CI: 0.585 - 0.706）（见补充图S1F）。此外，本研究中的局部漂移值为负，表明烟草相关ASMR总体呈下降趋势（见图4G）。

对于DALYs的变化趋势，年龄、时期和队列效应的影响方向与死亡率相反。纵向年龄曲线显示，在37.5岁以下的人群中，烟草相关LOC的DALYs呈下降趋势，而37.5岁及以上人群的DALYs则逐渐稳定（见补充图S2A）。全球范围内，不同时期的DALYs趋势呈V型变化，相对风险（RR）值从1992年的1.038上升到1997年的1.046，随后逐渐下降至2012年的0.992，再上升至2022年的1.046（见补充图S2E）。早期出生队列的DALYs较高，如1940年出生队列的RR为0.941（95% CI: 0.731 - 1.212），而近期出生队列的DALYs较低，如2005年出生队列的RR为0.838（95% CI: 0.825 - 0.852）（见补充图S2F）。此外，局部漂移值在本研究中表明，烟草相关DALYs总体呈上升趋势（见补充图S2G）。

在烟草相关LOC的不平等分析中，1990年和2021年不同SDI水平国家和地区的ASMR的SII分别为0.689（95% CI: 0.534至0.844）和0.655（95% CI: 0.500至0.810）。此外，ASMR随着SDI的增加而上升，表明高SDI地区与LOC的ASMR更高。同时，2021年显示高SDI与低SDI国家和地区之间的不平等有所缩小（见图7A）。然而，CI反映了高SDI国家地区内部的不平等增加，从1990年的0.062（95% CI: -0.026至0.144）上升到2021年的0.134（95% CI: 0.043至0.233）（见图7B）。对于DALYs，2021年烟草相关LOC的SII为16.233（95% CI: 12.040至20.427），与1990年的18.859（95% CI: 14.456至23.262）相比有所减少，表明随着时间的推移，高SDI和低SDI国家和地区之间的不平等有所缩小（见图7C）。此外，CI也显示高SDI国家地区的相对不平等有所增加，从1990年的0.071（95% CI: -0.018至0.148）上升到2021年的0.151（95% CI: 0.055至0.249）（见图7D）。

在烟草相关LOC的前沿分析中，一些中等SDI国家显示出更大的疾病负担改善潜力（见图8A）。在死亡率的前沿分析中，ASMR和ASDR最大的15个国家被标记为黑体，包括巴基斯坦、帕劳、孟加拉国、印度、塞舌尔、尼泊尔、不丹、基里巴斯、斯里兰卡和柬埔寨。低SDI（<0.5）且有效差距较小的前沿国家包括索马里、尼日尔、乍得、马里和利比里亚，这些国家被标记为蓝色字体。高SDI（>0.5）且有效差距较大的前沿国家包括丹麦、比利时、德国、奥地利和立陶宛（见图8B）。红点表示ASMR在1990年至2021年间上升，而蓝点表示下降。

在DALYs的前沿分析中，一些中等SDI国家再次显示出更大的疾病负担改善潜力（见图8C）。在ASMR和ASDR最大的15个国家中，巴基斯坦、帕劳、印度、孟加拉国、塞舌尔、尼泊尔、基里巴斯、不丹、北马里亚纳群岛和匈牙利被标记为黑体。低SDI（<0.5）且有效差距较小的前沿国家包括索马里、尼日尔、乍得、马里和利比里亚，这些国家被标记为蓝色字体。高SDI（>0.5）且有效差距较大的前沿国家包括丹麦、比利时、德国、奥地利和立陶宛（见图8D）。

本研究首次量化了烟草相关LOC疾病负担的跨国不平等及其时间趋势，从1990年到2021年。全球范围内，烟草相关LOC的死亡人数和DALYs在1990年至2021年间显著上升，这种绝对增长主要由人口增长驱动。然而，ASMR和ASDR显示轻微的下降趋势，这与流行病学变化有关。烟草相关LOC的负担最严重的是低中SDI地区，而ASMR和ASDR下降最显著的是高SDI地区。在东亚、大洋洲和西非撒哈拉地区，ASMR/ASDR没有显著下降，甚至略有上升。SII显示高SDI和低SDI国家和地区之间的负担差距在缩小，而CI则反映出高SDI国家地区内部的不平等增加。年龄对LOC死亡率的影响显著，特别是在50岁之后，随着年龄增长，死亡率逐渐上升。然而，时期风险显示出逐年下降的趋势，而队列效应表明，后期出生人群的死亡风险低于早期出生人群。BAPC预测表明，烟草相关LOC的负担将继续下降，这一趋势归因于框架公约烟草控制（FCTC）的实施和医疗质量的提升。例如，中国自2015年以来将卷烟消费税从5%提高到11%，有效遏制了烟草消费。全球范围内，57个国家实施了针对无烟烟草的政策，导致其流行率从4.4%下降至30.3%。尽管当前趋势令人鼓舞，但持续的投资于烟草控制、医疗体系和治疗手段仍然是进一步减少烟草相关LOC长期负担和改善受影响患者生活质量的关键。

尽管在过去三十年中，全球范围内烟草相关LOC的负担略有下降，但低SDI和中SDI地区的ASMR和ASDR仍然最高，这与之前的研究结果一致。Miranda-Filho等人观察到，全球范围内南亚和中亚部分地区以及大洋洲某些地区的LOC发病率最高，其中印度的负担最重。我们的研究进一步表明，南亚地区的ASMR和ASDR最高，这与这些地区烟草使用率高、烟草控制政策执行不力以及医疗资源不足有关。此外，东南亚国家的高LOC负担也与无烟烟草和槟榔咀嚼等常见风险因素有关。无烟烟草中的高亚硝胺含量是导致LOC风险显著增加的特定致癌物。尽管许多低收入和中等收入国家已实施世界卫生组织（WHO）《烟草控制框架公约》，但由于资源有限、政策执行不力、文化障碍和公众意识不足，这些国家未能实现预期目标。这些因素可能导致烟草相关LOC负担的持续存在。

我们还观察到，过去三十年中，高SDI地区的烟草相关LOC负担有所下降。这可能归因于综合烟草控制政策的实施和公众健康意识的提高。例如，WHO 2019年报告指出，巴西在框架公约指导下取得了烟草控制的成功。高收入地区更有可能参与癌症筛查项目，早期发现和控制LOC有效降低了死亡率。然而，尽管当前趋势积极，但长期监测烟草控制政策的有效性仍然重要，特别是对于低SDI国家，如果不能加强烟草控制措施，未来可能会面临更严重的LOC负担。

前沿分析显示，巴基斯坦和帕劳等国家的负担差距最大。在帕劳，超过70%的年轻人都使用烟草，增加了通过DNA损伤发展为LOC的风险。此外，一项对巴基斯坦无烟烟草销售商的调查显示，76%的销售商违反了禁止向未成年人销售烟草的政策，尤其是在农村地区。这些发现强调了需要根据不同国家的发展阶段和医疗体系特点，制定差异化的LOC预防和烟草控制策略。特别需要关注的是负担差距显著的中低SDI国家，采取立法、提高戒烟意识和加强烟草控制政策执行等措施，以减轻LOC的负面影响。

本研究存在一些局限性。首先，虽然GBD 2021涵盖了204个国家和地区，但由于各地区数据的可得性和质量存在差异，可能会影响分析的准确性。特别是在低SDI地区，由于医疗资源不足和数据收集限制，烟草相关LOC的死亡率可能被低估。其次，其他因素如酒精消费可能对LOC死亡率产生潜在的混杂影响。最后，不同国家和地区在数据收集方法、技术和工具上的差异，可能导致跨国证据的不一致性，使区分高质量和低质量数据变得困难，进而影响对健康不平等的分析。