基于CHRM3驱动的肠易激综合征新型动物模型构建及其病理机制研究

《The FASEB Journal》：A Novel CHRM3-Driven Preclinical Model of Irritable Bowel Syndrome

来自国内的研究人员针对现有肠易激综合征(IBS)动物模型难以模拟复杂病理过程的问题，通过构建肠道上皮特异性表达人源毒蕈碱乙酰胆碱受体3(hCHRM3)的小鼠模型，结合RNA测序和微生物组分析，揭示了免疫炎症通路激活和肠道菌群失衡的关键机制，为IBS发病机理研究和治疗策略开发提供了重要工具。

这项突破性研究开创性地构建了基于人源毒蕈碱乙酰胆碱受体3(hCHRM3)的肠易激综合征(IBS)小鼠模型。科研团队巧妙地将肠道上皮特异性Cre工具鼠与化学修饰的hCHRM3转基因鼠杂交，成功实现hCHRM3在肠上皮细胞的精准定位。当使用氯氮平-N-氧化物(CNO)激活hCHRM3时，小鼠展现出与人类IBS高度相似的临床症状：腹泻、腹痛和内脏超敏反应，同时伴有肠道水肿、炎性细胞浸润等典型病理特征。

通过高通量RNA测序技术，研究者发现模型组与对照组存在显著差异基因表达谱。京都基因与基因组百科全书(KEGG)和基因本体论(GO)富集分析显示，这些差异基因主要富集于免疫应答和炎症反应相关通路。更引人注目的是，模型小鼠肠道内短链脂肪酸(SCFAs)水平异常升高，且肠道菌群α多样性和β多样性均出现显著失衡。

该模型创新性地模拟了IBS复杂的"脑-肠-菌群"互作网络，不仅重现了临床症状，更揭示了CHRM3信号通路通过调控肠道屏障功能、免疫稳态和微生物生态参与IBS发病的新机制。这项研究为深入解析IBS病理生理过程提供了前所未有的动物平台，对开发靶向CHRM3的新型治疗策略具有重要指导价值。