综述：胞葬作用中的代谢重编程

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Metabolic reprogramming in efferocytosis

这篇综述深入探讨了胞葬作用（efferocytosis）过程中吞噬细胞的代谢重编程机制，揭示了葡萄糖、脂质和氨基酸代谢如何通过分子网络调控吞噬功能，影响炎症消退或病理进展。文章系统分析了代谢产物（如乙酰辅酶A、犬尿氨酸）与经典免疫通路（如AhR、TGF-β）的协同作用，为凋亡细胞清除障碍相关疾病（如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病）提供了新的治疗靶点。

　　

1 引言

在多细胞生物中，每天数十亿细胞通过凋亡被清除，这一过程称为胞葬作用（efferocytosis）。吞噬细胞通过识别凋亡细胞释放的“找我”（find-me）信号（如LPC、S1P）和“吃我”（eat-me）信号（如磷脂酰丝氨酸PS），启动细胞骨架重组并内化凋亡细胞。这一过程不仅维持组织稳态，还通过分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子促进修复。凋亡细胞作为“营养包”被吞噬后，触发吞噬细胞的代谢重编程，为胞葬作用提供能量并调控其功能表型。

2 脂质代谢与胞葬作用

2.1 凋亡细胞来源的脂质信号分子

LPC和S1P作为“找我”信号吸引巨噬细胞迁移，而PS通过MerTK等受体介导吞噬。AA代谢产物PGE₂可促进M2型巨噬细胞极化，抑制炎症反应。

2.2 脂肪酸氧化（FAO）的能量支持

CPT1a介导的FAO为吞噬体形成和骨架重组提供ATP。抑制CPT1a会迫使巨噬细胞转向糖酵解，导致线粒体功能障碍和胞葬能力下降。

2.3 胆固醇稳态的调控

吞噬细胞通过ACAT将胆固醇酯化储存，或通过ABCA1/ABCG1外排。胆固醇激活LXRα和PPARγ可上调MerTK和抗炎因子，维持胞葬功能。动脉粥样硬化中胆固醇堆积会形成泡沫细胞，破坏稳态。

2.4 脂质传感器TREM2的作用

TREM2通过调控脂代谢影响胞葬作用。其缺失会导致泡沫细胞死亡增加，加剧动脉粥样硬化斑块坏死。在神经退行性疾病中，TREM2通过APOE或Aβ结合调控小胶质细胞功能。

2.5 促消退介质（SPMs）的生成

胞葬作用通过5-LOX和12/15-LOX将AA和DHA转化为脂毒素A₄（LXA₄）和消退素D₁（RvD₁），形成抗炎正反馈循环。

3 葡萄糖代谢与胞葬作用

3.1 SLC7A11的抑制作用

SLC7A11通过抑制糖原分解和糖酵解，阻碍树突状细胞（DC）的胞葬功能。敲除SLC7A11可增强DC的吞噬能力。

3.2 糖酵解的调控

GLUT1介导的葡萄糖摄取支持肌动蛋白聚合，而乳酸通过SLC16A1释放可诱导M2型极化，促进抗炎微环境。

3.3 PFKFB2的促进作用

Akt磷酸化TXNIP和PFKFB2，分别增强GLUT1膜定位和糖酵解通量，产生的乳酸通过钙信号上调MerTK表达。

3.4 MCTRs通过Rac1激活糖酵解

MCTRs通过Rac1-醛缩酶轴提升糖酵解中间产物水平，支持持续胞葬。

3.5 Dicer抑制PPP通路

Dicer缺失会增强PPP活性和炎症反应，而PPP抑制剂可恢复吞噬功能。

3.6 缺氧环境下的代谢适应

慢性缺氧使巨噬细胞将葡萄糖分流至PPP，生成NADPH保护溶酶体免于酸化，提升胞葬效率。

4 氨基酸代谢与胞葬作用

4.1 精氨酸-多胺通路

Arg1和ODC1将凋亡细胞来源的精氨酸转化为腐胺，激活Rac1以增强持续吞噬能力。

4.2 谷氨酰胺的非经典代谢

Gls1介导的谷氨酰胺水解通过转氨酶途径支持线粒体OXPHOS和ATP生成，满足骨架重组需求。

4.3 色氨酸-IDO1/AhR轴

色氨酸代谢产物犬尿氨酸（Kyn）激活AhR，上调IL-10和TGF-β，并通过Rac1促进胞葬作用。

4.4 甲硫氨酸-DNMT3A表观调控

SAM通过DNMT3A甲基化Dusp4基因，延长ERK磷酸化，激活PGE₂-TGFβ₁通路促进组织修复。

5 结论与展望

胞葬作用的代谢重编程研究为炎症性疾病和退行性病变提供了新视角。未来需探索单细胞代谢组学、器官elle协作机制及组织特异性代谢差异，开发靶向代谢干预策略。