杜鹃花属（Rhododendron）是杜鹃花科（Ericaceae）中物种最丰富的属，广泛分布于亚洲、欧洲和北美洲（Wu et al., 2023）。它在传统医学系统和民间饮食文化中一直扮演着重要角色。传统上，许多杜鹃花属植物被用于缓解感冒引起的胃部不适、腹痛、喉咙痛和咳嗽等症状，显示出其药用潜力（Iwata et al., 2004; Kim et al., 2011; Li et al., 2011; Liao et al., 2015; Popescu & Kopp, 2013; Qiang et al., 2011）。值得注意的是，R. dauricum L.和R. molle G. Don.已被正式列入《中国药典》（Commission, 2010）。同时，杜鹃花属植物的花朵被广泛用于生产花茶（Kumar et al., 2019; Pinakin et al., 2020）、果酒（Majumder et al., 2024）、花制酸辣酱（Thakur et al., 2020）以及传统饮料“guranse”（Bhattacharyya, 2011）等地方特色食品，体现了它们作为药用和食用资源的典型作用（Kumar et al., 2019）。例如，R. mucronulatum Turcz.、R. decorum Franch.和R. arboreum Sm.在东亚不仅用于食品，还作为治疗感冒相关疾病的草药，并具有利尿作用（Hwang et al., 2018; Shi et al., 2021; Thakur et al., 2020）。中国被认为是杜鹃花属多样性最丰富的地区之一，目前已记录有571个物种（Rawat et al., 2024），因此成为天然产物发现和功能研究的重要资源。
卡皮塔克罗梅尼酸衍生物是一类天然存在的基于色烯的倍半萜类化合物，在杜鹃花属植物中广泛分布（图1A）。由于其独特的结构特征和显著的生物活性，这些化合物已成为研究该植物属次生代谢产物的代表性分子（Huang et al., 2018; Iwata & Kitanaka, 2010, 2011; Kashiwada et al., 2001; Liang et al., 2021; Liao et al., 2017; Yang et al., 2018）。它们的分子骨架通过不对称选择性6-endo-trig Wacker型环化反应构建，这既增加了结构复杂性，也丰富了化学多样性（Takenaka et al., 2010）。这类化合物中的许多成员表现出显著的生物活性，被认为是药物开发的潜在候选分子（Okada et al., 2017）。因此，近年来这些化合物受到了广泛关注。先前的研究表明，其中一些化合物对人类免疫缺陷病毒（HIV）具有显著的抑制作用（Kashiwada et al., 2001），以及对α-葡萄糖苷酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）也有很强的抑制作用（Liang et al., 2021）。此外，某些衍生物还表现出对TNF-α的抑制作用和对多种病原微生物的强抗菌活性（Hashimoto et al., 2005）。
近年来，在基因簇挖掘和关键酶功能表征方面，对倍半萜类天然产物的生物合成途径有了重要的系统进展（Wang et al., 2019; Xiao et al., 2022）。这些发现为精确理解这类化合物的生物合成奠定了分子基础。然而，由于卡皮塔克罗梅尼酸衍生物在天然植物中的含量有限，通过传统提取方法大规模获取仍然具有挑战性。此外，它们的化学合成路线复杂，总体产率较低（Hu et al., 2004; Kang et al., 2003; Liu & Woggon, 2010; Luo et al., 2015）。例如，卡皮塔克罗梅尼酸衍生物的前体达乌里克罗梅尼酸（7）可以通过乙酰乙酸酯、乙基巴豆酸酯和反式-反式法尼醛分四步合成，但关键芳香化步骤的产率仅为11%，导致总体产率仅为5.9%；使用反式-反式法尼醛和对称的1,3-环己二酮作为起始材料也需要四步，总体产率提高到16%；而以奥尔辛醇（芳香化中间体）为起始材料则只需三步即可达到40%的总体产率。这些限制严重阻碍了进一步的开发和应用。鉴于传统方法的局限性，研究重点转向了在微生物系统中构建和优化异源组合生物合成策略（图1B）。
为了获得结构复杂的倍半萜类化合物，通过本地分离的真菌菌株的基因组挖掘，在异源宿主Aspergillus oryzae中重建了格里福林酸（2的骨架。建立了一种生物合成策略，通过增强前体供应和精细调节转录调控，利用宿主的内源催化机制生产二羟基格里福林酸中间体（5）。此外，还引入了来自R. dauricum的环化酶，用于异戊二烯侧链的不对称选择性6-endo-trig环化。此外，该研究评估了工程化倍半萜类化合物对SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）的抑制活性。
