综述：线粒体战场：微塑料诱导氧化应激及炎症通路对人体健康影响的研究进展

《Microplastics》：The Mitochondrial Battleground: A Review of Microplastic-Induced Oxidative Stress and Inflammatory Pathways in Human Health Subrata Saha, Sulagna Chandra, Debangana Saha, Rachita Saha, Ananya Paul, Manjil Gupta, Surovi Roy, Elena I. Korotkova, Muhammad Saqib and Pradip Kumar Kar

　　

本综述系统整合了微塑料（microplastics, MPs）与纳米塑料（nanoplastics, NPs）诱导线粒体损伤的分子机制研究，聚焦于氧化应激与炎症反应的相互作用，旨在阐明MPs/NPs暴露与线粒体功能紊乱及细胞毒性之间的信号通路。通过对水生、陆生及哺乳动物体系中多种体外与体内研究的综合分析，重点评估了线粒体在分子、细胞及功能层面的参数变化。研究结果一致表明，MPs/NPs暴露可诱发活性氧（reactive oxygen species, ROS）的过量生成，破坏线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential, ΔΨm）及生物能量代谢稳态，且较小粒径及老化颗粒表现出更强的细胞毒性。在分子机制层面，MPs/NPs可通过网格蛋白依赖的内吞、窖蛋白介导的内吞及巨胞饮等多种途径进入细胞，并经溶酶体逃逸后定位于细胞质，直接与线粒体发生物理接触或通过干扰钙稳态引发线粒体损伤。氧化应激与炎症信号之间存在正反馈环路：线粒体ROS激活核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）及NLRP3炎性体（NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 inflammasome），促进促炎细胞因子释放，而炎症信号进一步加剧线粒体损伤。此外，MPs/NPs暴露可导致电子传递链（electron transport chain, ETC）功能抑制、ATP合成衰竭、线粒体超氧化物泄漏及抗氧化防御系统（如超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2, SOD2）-沉默信息调节因子3（sirtuin 3, SIRT3）轴）耗竭，造成线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）氧化损伤。研究同时指出，除ROS依赖性通路外，MPs/NPs还可通过溶酶体膜失稳、Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）信号及钙超载等途径独立触发炎症与细胞死亡（包括凋亡、细胞焦亡及坏死性凋亡）。当前证据虽已揭示MPs/NPs理化特性（粒径、老化程度、表面化学性质及聚合物类型）与生物学效应的关联，但因果机制的实验验证仍显不足。本综述强调氧化应激与炎症的协同作用是跨模型线粒体损伤的核心驱动因素，并为未来标准化毒性评估模型的建立及环境与健康风险评估提供了理论依据。

论文主体部分围绕微塑料与纳米塑料的线粒体毒性机制展开系统论述，具体内容如下：

1. Introduction

研究背景指出，MPs（<5 mm）与NPs（<100 nm）已成为全球性新兴污染物，广泛分布于水生与陆生生态系统，并可经生物累积进入人体肝脏、肺及生殖器官等组织。现有证据表明，氧化应激与炎症反应是MPs/NPs致毒的关键机制，且与心血管疾病及神经退行性疾病的发生存在潜在关联，但直接因果关系尚未明确。当前研究的核心问题在于阐明MPs/NPs通过氧化应激与炎症通路诱导线粒体损伤的具体分子机制，尤其需要厘清二者间的交互作用及细胞抗氧化系统（如Nrf2）的保护作用。本综述构建了“氧化应激-线粒体功能障碍-炎症反应”三位一体的概念框架，强调三者互为因果，共同驱动细胞毒性进程。鉴于现有研究在颗粒表征、暴露范式及模型选择上的异质性，本综述旨在通过整合多模型证据，识别跨体系共有的机制模式，并为风险评价提供标准化参考。

2. Materials and Methods

采用结构化叙述性综述方法，系统检索PubMed、Scopus及Web of Science数据库中截至2025年的同行评议文献，检索词涵盖microplastics、nanoplastics、mitochondrial dysfunction、oxidative stress、ROS、inflammation、NF-κB、NLRP3 inflammasome及cell death。文献纳入标准包括：（1）原创研究或高质量综述；（2）涉及MPs/NPs与线粒体功能、氧化应激或炎症通路的关联；（3）使用体外、体内或类器官等实验模型；（4）报告分子或细胞水平终点（如ROS生成、ΔΨm变化、ETC活性、炎性体活化及程序性细胞死亡）。排除仅关注环境赋存或缺乏机制终点的研究。数据提取按颗粒理化特性、细胞摄取、线粒体生物能量学、氧化应激反应、炎症信号及细胞死亡机制等主题分类，并通过系列补充表格（表S1-S7）系统总结文献时序特征、模型优劣势、机制概览及研究局限。

3. Microplastics Versus Nanoplastics: Size-Dependent Cellular Uptake and Toxicity

颗粒粒径是决定其生物行为的关键因素。MPs与NPs分别来源于初级生产（如化妆品、药物载体）与次级环境降解（大塑料碎片破碎）。NPs因粒径极小，比表面积大，更易被细胞摄取并直接作用于线粒体。研究表明，带正电荷的氨基修饰聚苯乙烯NPs（~50–70 nm）可显著诱导线粒体ROS生成与凋亡，而不同聚合物类型（如聚氯乙烯PVC、聚甲基丙烯酸甲酯PMMA）的毒性存在差异。环境老化过程（紫外线辐射、氧化、机械磨损）可增加颗粒表面粗糙度与化学活性，进一步提升其细胞摄取效率与线粒体毒性。与MPs相比，NPs在低浓度下即可引发更强的氧化应激与炎症反应，且粒径越小，ΔΨm丧失与氧化磷酸化抑制越显著。

4. Mechanistic Pathways of Microplastic-Induced Mitochondrial Damage

4.1. Integrin α5β1-Mediated Internalization

细胞通过整合素α5β1（integrin α5β1）介导的内吞途径摄取NPs，具体方式包括网格蛋白依赖内吞、窖蛋白介导内吞及巨胞饮。粒径与表面化学性质决定内吞效率，NPs更易经受体介导途径进入细胞。

4.1.2. Endosome Escape Mechanisms

内化后的颗粒滞留于内体，需通过溶酶体膜破裂等方式逃逸至胞质，方能直接接触线粒体或激活下游信号。此过程是MPs/NPs发挥胞内毒性的前提。

4.2. Cytosolic Trafficking & Organelle Contact Sites

胞内颗粒通过扩散或马达蛋白运输在胞质中迁移，其最终定位受粒径与表面性质调控。颗粒可定位于线粒体相关膜区室（mitochondria-associated membranes, MAMs），通过物理接触或可溶性介质干扰线粒体功能。

4.3. Ca²⁺Dysregulation & Permeability Transition

MPs/NPs暴露导致线粒体钙超载，主要源于ROS干扰或内质网-线粒体钙转运失衡。过量Ca²⁺触发线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore, mPTP）开放，引起ΔΨm去极化、基质肿胀及外膜破裂，最终导致细胞色素c释放与细胞凋亡。

4.4. ETC Collapse & ATP Failure

MPs/NPs可直接嵌入线粒体内膜，阻碍电子传递链（Complexes I–IV）质子转运，抑制氧化磷酸化，导致ATP合成急剧下降。ETC功能障碍进一步加剧ROS泄漏，形成“能量衰竭-氧化损伤”恶性循环。

4.5. mtROS & Antioxidant System Exhaustion

4.5.1. Complex I/III Superoxide Leakage

ETC受损导致电子回流增加，尤其在Complex I与Complex III处发生超氧化物泄漏，超过线粒体抗氧化系统清除能力，引发氧化应激。

4.5.2. SOD2–SIRT3 Axis Disruption

MPs/NPs暴露抑制SOD2活性及其调控因子SIRT3，削弱线粒体超氧化物清除能力，导致ROS累积并损伤mtDNA。

4.5.3. mtDNA Oxidation Effects

mtDNA因缺乏组蛋白保护且邻近ROS生成位点，易受氧化修饰，进而降低ETC组分编码效率，加剧线粒体功能紊乱。

4.6. NF-κB Stress Signalling

线粒体ROS与损伤信号激活NF-κB通路，促使IκB磷酸化降解，游离NF-κB入核启动TNF-α、IL-6及IL-1β等促炎基因转录，放大炎症反应。

4.7. NLRP3 Inflammasome Priming & Activation

mtROS与溶酶体损伤共同激活NLRP3炎性体，募集pro-caspase-1并剪切为活性caspase-1，进而加工pro-IL-1β与pro-IL-18为成熟细胞因子，驱动强烈炎症应答。

4.8. Cell Death Execution (Apoptosis & Pyroptosis)

4.8.1. Cytochrome-c/Caspase-3/9 Cascade

mPTP开放导致细胞色素c释放至胞质，与Apaf-1形成凋亡体，激活caspase-9并剪切caspase-3，执行细胞凋亡。

4.8.2. Gasdermin-D Pore Formation

Caspase-1剪切gasdermin D（GSDMD），其N端片段在细胞膜上成孔，引发细胞焦亡并释放IL-1β与IL-18，加剧炎症损伤。

4.9. Mitochondria-Associated ROS-Independent and Partially Independent Inflammatory Pathways Induced by Microplastics

除mtROS依赖途径外，MPs/NPs还可通过溶酶体膜失稳释放组织蛋白酶、TLR4受体激活及钙超载等途径独立诱导炎症与线粒体损伤，提示其毒性机制的多元性。

5. Overview of Evidence on Microplastic-Induced Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction

通过代表性研究汇总（表1）证实，MPs/NPs暴露在不同模型中均引发氧化应激、ΔΨm丧失、ETC抑制及炎症因子升高，但效应强度受颗粒特性与暴露条件显著影响。

6. Discussion and Future Directions

现有研究虽已识别关键通路，但仍存在实验设计异质性高、因果验证不足、人体相关数据匮乏及次级微塑料研究欠缺等局限。未来需推进长期低剂量暴露研究、多组学整合分析及标准化颗粒表征，并重点关注线粒体损伤的可逆性及系统性健康效应，以提升风险评价的可靠性。

7. Conclusions

MPs/NPs通过氧化应激与炎症的协同作用损伤线粒体，其毒性受颗粒理化性质调控。领域发展亟需统一研究方法、加强因果机制验证，并拓展流行病学证据，以支撑环境政策与公共卫生干预。