生物基功能性离子液体：一种无铜无外加碱的Sonogashira偶联新策略

《ACS Sustainable Chemistry & Engineering》：Biobased Functional Ionic Liquids for a Novel Approach to Sonogashira Coupling in the Absence of Copper and External Bases

本文首次报道了以源自甘油、具有良好生态毒性谱的生物基功能性离子液体(ILs)为反应介质和催化促进剂，成功实现了无铜、无外加碱条件下钯纳米粒子(Pd NPs)催化的高效、可回收Sonogashira偶联反应。该方法具有条件温和、催化剂可循环、原子经济性(AE)高、废料(PMI/E-因子)生成少等优势，符合绿色化学(Green Chemistry)原则，为交叉偶联(C–C coupling)领域提供了一种更具可持续性的新途径。

　　

引言

金属催化的交叉偶联反应是当前可持续制备高价值有机化学品的最有效工具之一。其中，Sonogashira交叉偶联反应，即末端炔烃与芳基或乙烯基卤化物的反应，通常需要在钯(Pd)和铜(Cu)的共同催化下进行。尽管已有大量无铜催化剂被开发出来，但它们通常仍需添加外部碱。离子液体(ILs)作为C–C偶联反应的反应介质已被深入研究，其独特的溶解试剂和稳定金属催化剂的能力备受关注。然而，传统离子液体存在成本高、生态毒性强、放大和纯化困难等局限。近年来，新一代源自可再生资源的、更具环境友好性的生物基离子液体应运而生。在此背景下，本研究报道了一种全新的方法。

结果与讨论

研究者首先通过可持续的方法大规模制备了以甘油衍生的三乙基铵阳离子（[N₂01]⁺）为基础的生物基离子液体，并搭配了不同特性的阴离子。这些阴离子中，有些具有固有的碱性，如新戊酸根(Piv)、乳酸根(Lac)和甲酸根(For)；另一些则无碱性，如氯离子(Cl^–)、三氟甲磺酸根(OTf)和双三氟甲磺酰亚胺根(NTf₂)。这些离子液体具有可再生、液态、在宽温度范围内稳定且性质可通过改变阴离子进行调控的特点。

研究设计了稳定且可回收的催化体系，将平均粒径为1.4±0.4纳米的球形钯纳米粒子(Pd NPs)固定在上述甘油衍生的离子液体中。这些设计体系可以在空气中长期存在而不会导致纳米粒子团聚。

将这些催化体系应用于无铜Sonogashira模型反应（碘苯¹与苯乙炔²的偶联）后发现，当使用不含碱性阴离子的离子液体（如Pd NPs/[N₂01]Cl、Pd NPs/[N₂01]NTf₂、Pd NPs/[N₂01]OTf）时，即使在优化条件下（90°C, 1.5当量炔烃, Pd 1 mol %, 氩气气氛, 反应1小时），二苯乙炔³的产率在5个反应循环中均低于10%。使用典型的商业疏水性咪唑类离子液体[BMIm]PF₆体系同样无法改善产率。

相反，当使用具有固有碱性的离子液体（如Pd NPs/[N₂01]Piv、Pd NPs/[N₂01]For、Pd NPs/[N₂01]Lac）时，在完全不添加外部碱的情况下，观察到了碘苯¹的完全转化，二苯乙炔³的产率高达85%。这些催化体系可回收并重复使用5个反应循环，催化活性没有显著下降，尤其是Pd NPs/[N₂01]Piv体系表现最为突出。

值得强调的是，即使向不含碱性的离子液体体系中加入6:1摩尔过量的外部强碱，对偶联反应的促进作用也微乎其微。更有趣的是，对于本身具有碱性的离子液体体系，额外添加外部碱对催化活性几乎没有产生额外的有利影响。这表明碱性离子液体本身作为功能性溶剂，能够主动促进反应。据研究者所知，这项工作是首例在不使用铜和外部添加碱的情况下，由钯纳米粒子催化的Sonogashira反应。

研究还观察到，不同碱性离子液体会导致不同的产物选择性。使用Pd NPs/[N₂01]Piv体系时，选择性超过80-90%；而使用Pd NPs/[N₂01]Lac体系时，选择性在某些情况下会降至60%。在后者中，观察到碘苯¹发生了氢转移副反应，生成了苯⁴。这种选择性的差异被归因于离子液体阴离子的特性。新戊酸根阴离子带有叔丁基，选择性接近定量；而乳酸根阴离子的羟基被认为在Sonogashira底物¹的氢化脱碘反应中起到了积极作用，从而降低了目标产物的选择性。

这一现象促使研究者进一步探究了水含量对乳酸基催化体系的影响。当水含量为10 wt%时，可获得最佳的产物³产率。几乎无水的体系由于离子液体干燥后反应介质粘度显著增高，结果稍差；而水含量较高（20 wt%）的体系，由于上述氢转移副反应，选择性会恶化。

接着，研究者对性能最佳的催化体系Pd NPs/[N₂01]Piv进行了不同取代基底物的适用性探究。对于芳香族和脂肪族炔烃，在1小时内均实现了碘苯¹的定量转化，对目标产物（³-⁷）的选择性达到80-100%。需要注意的是，与碘苯相比，活性较低的底物如氯苯和溴苯，在所述条件下的转化率较低（<15%）。

绿色度量与毒性评估

为了评估所开发方法的有效性和绿色性，研究者进行了绿色度量分析，并与文献中的先进方法进行了比较。对于所研究的模型反应，本工作提出的方法在E-因子和过程质量强度(PMI)等指标上，与文献中最绿色的方法相比具有明显可比性，其中Oftadeh等人的工作例外，但该研究使用了不可重复利用的表面活性剂辅助的均相钯催化剂。值得注意的是，在催化剂重复使用5次后，本方法的E-因子和PMI这两个衡量废料生成量的参数，在比较中表现最优。由于反应不需要额外添加碱，本方法的原子经济性(AE)显著优于其他方法。化学计量因子(SF)也极具竞争力，仅被Karami等人的工作超越。此外，催化剂达到使用寿命后，钯可以通过离心定量回收，离子液体也可以分别回收再利用。

除了有利的绿色度量指标和离子液体的可再生来源外，研究者还对离子液体进行了初步的毒理学影响评估。通过微量肉汤稀释法，测试了甘油衍生的离子液体在一系列浓度下对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌菌株微生物生长的影响。结果显示，革兰氏阳性菌^{S. epidermidis}和模式真菌^{S. cerevisiae}对所测试的离子液体具有高度耐受性。令人惊讶的是，革兰氏阴性菌^{E. coli}对离子液体的作用更为敏感，更低的浓度就足以抑制其生长，而其他两种微生物的生长则不受影响。一些研究表明，脂多糖（仅存在于革兰氏阴性菌细胞壁中的分子）可能介导了^{E. coli}与离子液体之间的相互作用。总的来说，功能性甘油衍生的离子液体对代表性微生物物种具有良好的毒理学特征，其中催化性能最佳的离子液体[N₂01]Piv毒性最低。

结论

这项工作揭示了碱性可再生离子液体作为功能性溶剂的潜力，它们既能作为反应介质，又能作为催化促进剂（在本研究中归因于其固有的碱性特性），并且首次与纳米粒子催化剂结合使用。将钯纳米粒子固定在带有碱性阴离子的甘油衍生离子液体上所设计的催化体系，在1小时内实现了对不同取代基底物的偶联，选择性高达80-100%，且无需铜物种和外部添加碱。相比之下，不含碱性的甘油衍生离子液体以及经典的咪唑类离子液体[BMIm]PF₆在所研究的偶联反应中均无活性，即使添加大量外部碱也是如此。因此，功能性[N₂01]X离子液体的使用，能够稳定催化剂、维持高催化活性并实现催化剂回收，同时由于无需额外的碱和助催化剂，从而最大限度地减少了废物的产生。该方法的实用性、简便性、催化剂可回收性以及后处理简单等特点，使其具有显著的应用价值。此外，使用功能性离子液体所开发方法的绿色度量分析显示，与文献中先前描述的方法相比，其绿色性相当甚至更优，特别是在考虑催化剂重复使用的可能性时。最后，抗菌活性研究表明，源自甘油的功能性离子液体，尤其是表现出最佳催化性能的[N₂01]Piv，对包括革兰氏阳性菌（^{S. epidermidis}）和模式真菌（^{S. cerevisiae}）在内的代表性模型生物指示剂无害，显示出良好的生态毒理学特征。因此，本工作代表了在遵循绿色化学原则方面的一项进展，包括：1）预防废物生成；2）通过无碱条件提高Sonogashira反应的原子经济性；3和12）危险性更低的化学合成；5）更安全的溶剂；7）催化/溶剂体系使用可再生原料；9）开发活性催化剂。预期这种新方法将能够在未来的催化偶联工艺中消除添加外部碱的需求。