ATF6的表达通过双重调控机制控制巨核细胞的成熟过程

《Molecular & Cellular Toxicology》：ATF6 expression governs megakaryocyte maturation through dual regulatory mechanisms

ATF6通过调控ER蛋白稳态和基因组完整性影响巨核细胞终末分化和血小板分泌，关键中介分子为SNURF和EGR1，其分别正向和负向调节炎症因子及免疫相关通路。

　　

摘要

背景

巨核细胞通过扩增其基因组和分泌能力来产生血小板，这给内质网（ER）带来了巨大的蛋白质稳态负担。在这种情况下，激活转录因子6（ATF6）的作用一直尚未明确。

目的

确定ATF6在调节内质网蛋白质稳态和MEG-01细胞（未添加PMA培养的细胞）成熟过程中的作用，并识别介导ATF6依赖性转录和分泌重编程的关键因子。

结果

ATF6水平的升高增强了未折叠蛋白应答活性、内质网相关降解、N-连接糖基化、自噬、AMPK和sirtuin信号通路以及与TP53相关的DNA修复作用，同时降低了microRNA的生成、前mRNA的加工和细胞衰老的标志。敲低ATF6则表现出相反的效果。上游分析表明，ATF6水平的改变会抑制细胞增殖驱动因子并促进基因组监测。SNURF和EGR1分别作为正效应因子和负效应因子来传递ATF6的变化信号，从而重塑巨核细胞的发育程序。SNURF的功能增强增强了未折叠蛋白应答核心、典型的巨核细胞转录因子、终末成熟相关基因以及维持基因组稳定性的基因，并使分泌组向TIMP-1和骨保护蛋白倾斜；而EGR1则产生了相反的效果，重新调节了白细胞介素-6、白细胞介素-1β和白细胞介素-8的水平。I类MHC通路的变化也与细胞内其他程序的变化方向一致。

结论

总体而言，这些结果揭示了一个以ATF6为中心的调控网络，该网络连接了内质网有丝分裂、蛋白质稳态、基因组完整性以及细胞功能输出，为探索靶向调节是否能够改善体外血小板生成和调节血栓炎症信号通路提供了机制依据。