《Environmental Research》：Associations between pre-disease biomarkers of persistent organic pollutants and amyotrophic lateral sclerosis risk in four European cohorts
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本研究通过丹麦EPIC队列前瞻性调查持久性有机污染物（POPs）与肌萎缩侧索硬化症（ALS）风险的关系，并结合元分析整合三项芬兰前瞻性研究结果。发现多氯联苯（PCBs）和有机氯农药（OCPs）部分成分（如HCB）与ALS风险呈正相关，尤其在调整共污染物的广义加性模型中显著（p=0.02）。整体趋势显示高暴露水平POPs可能增加ALS风险，但数据稀疏可能影响结论可靠性。
Aline Davias|Ian W. Tang|Johnni Hansen|Paul Knekt|Panu Rantakokko|Marc G. Weisskopf
哈佛大学陈曾熙公共卫生学院环境健康系，美国马萨诸塞州波士顿
摘要
目的
先前的回顾性研究表明，职业暴露于持久性有机污染物（POPs）可能与肌萎缩侧索硬化症（ALS）有关，但进行生物标志物暴露评估的前瞻性研究很少。本研究旨在前瞻性地探讨丹麦饮食、癌症与健康研究（EPIC）队列中POPs暴露与ALS风险之间的关系，并结合之前对3个小型芬兰前瞻性队列的研究结果以及丹麦EPIC队列的数据进行荟萃分析。
方法
我们利用丹麦国家患者登记系统确定了1993年至1997年间发生的166例ALS病例，并通过出生年份和性别的个体匹配随机选择了334名对照组。从基线血浆样本中检测了13种多氯联苯、9种有机氯农药和3种多溴联苯醚的含量。我们使用了条件逻辑回归模型（基于暴露四分位数）和广义加性模型（GAMs），并调整了混杂因素。我们采用随机效应模型将3个芬兰前瞻性队列的数据与丹麦数据进行了荟萃分析。
结果
丹麦的研究结果表明，多种POPs与预测的ALS风险呈负相关趋势；特别是对于氯丹相关化合物（在共污染物四分位数模型中，p值<0.01）。GAMs也支持了这些趋势，尽管大多数在统计学上不显著。然而，在共污染物GAM模型中，六氯苯与ALS风险呈正相关（p值=0.02）。此外，GAMs显示某些POPs在最高暴露水平下ALS的风险增加，但这些水平的数据较为稀缺。荟萃分析结果与丹麦的研究结果基本一致。
结论
我们的研究表明，在调整了共污染物后，暴露于六氯苯的人群中ALS风险增加。某些POPs的高水平暴露与ALS的发生呈正相关，但这些水平的数据较为有限。
引言
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的运动神经元，导致随意肌（包括呼吸肌）瘫痪。预后较差，中位生存期为3至5年[1]。
持久性有机污染物（POPs）是人造有机化学物质，其特点是环境持久性、长距离传输、在生物体内的生物累积以及对人类和野生动物的毒性。一旦释放，它们会在环境中存在数十年，并在食物链中积累[2]。POPs包括多氯联苯（PCBs）、有机氯农药（OCPs）和多溴联苯醚（PBDEs）等化学家族[2]。自20世纪70年代以来，欧盟通过多项指令和法规逐步限制了PCBs、OCPs和PBDEs的使用，斯德哥尔摩公约以及《化学品注册、评估、授权和限制》（REACH）法规进一步加强了这一限制。然而，由于POPs的高持久性，人类接触及其潜在的健康影响仍然存在[3]。
多项研究表明，POPs在ALS的病因学中起作用，尤其是在高暴露的职业环境中[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]。一项针对156例ALS病例和128名对照组的病例对照研究发现，ALS与血液中测得的3种OCPs、2种PCBs和2种PBDEs之间存在显著关联[10]。另一项针对164例ALS病例和105名对照组的研究报告称，ALS与多种PCBs和几乎所有评估的OCPs（包括α-六氯环己烷（α-HCH）、反式-九氯、氧氯丹、HCB和p,p’-滴滴滴（p,p’-DDE））之间存在正相关[11]。在一项更大的研究中，243对匹配的ALS病例对照组中，血浆中α-内硫丹、氧氯丹和七氯的水平较高也与ALS风险显著相关[12]。然而，所有这些研究都存在重要的局限性，如横断面设计[10]、[11]、[13]，可能导致因果关系颠倒；或者没有生物标志物暴露评估的回顾性设计[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]，从而影响暴露评估的准确性并可能产生回忆偏倚。只有我们之前对3个芬兰前瞻性队列的分析使用了ALS发病前收集的暴露生物标志物。在那项研究中，HCB与ALS呈正相关，而非二噁英类的PCBs和p,p’-DDT则呈负相关[14]。
在这项研究中，我们旨在前瞻性地探讨丹麦饮食、癌症与健康研究队列中疾病前血浆样本中测得的POPs暴露与ALS风险之间的关系。此外，我们结合了之前对3个小型芬兰前瞻性队列的研究结果以及丹麦EPIC队列的数据进行了荟萃分析[14]。
研究设计与数据收集
我们使用了丹麦饮食、癌症与健康研究（Danish EPIC）队列的数据，该队列是1993年12月至1997年5月期间建立的前瞻性队列[15]。队列包括57,053名基线时年龄在50至64岁之间的个体，他们居住在哥本哈根和奥胡斯。参与者完成了自我管理的问卷调查、人体测量，并提供了血液样本。血浆被分离、冷冻并储存在-150°C以下的温度下。该研究获得了地区伦理委员会的批准。
研究人群
EPIC队列中ALS诊断时的中位年龄为70岁，基线至ALS诊断之间的中位时间为14年。基线时对照组的中位年龄为57岁；61%为男性；74%已婚或同居；35%的教育水平低于7年小学教育，45%的教育水平在7至10年之间，其余为10年以上。中位酒精摄入量为每天12克，66%的人曾经吸烟。中位BMI为25.5 kg/m2，中位胆固醇水平为6.1 mmol/L（表1）
讨论
我们的结果表明，疾病前的HCB暴露水平较高可能与ALS风险增加有关，尤其是在共污染物GAM模型中这种关联最为显著。非二噁英类的PCBs也显示出与ALS风险增加的可能正相关，尤其是在共污染物GAM模型中，但在按四分位数分析时也是如此。相比之下，Σ氯丹与ALS风险呈负相关，但有迹象表明在最高浓度下这种关联可能逆转。
在我们之前的研究中
作者贡献声明
Panu Rantakokko：写作——审稿与编辑、验证、数据管理、概念化。Marc G. Weisskopf：写作——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、资源协调、项目管理、方法学设计、研究实施、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。Johnni Hansen：写作——审稿与编辑、验证、资金获取、数据管理、概念化。Paul Knekt：写作——审稿与编辑
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
本项工作得到了美国国立卫生研究院（T32、ES007069、R01、TS000315和P30、ES000002）的资助。研究资助方未参与研究设计、数据收集与分析、报告撰写或论文发表的决定。我们感谢Arja Moilanen、Kaisa Poikkim?ki和Eija Mehtonen在实验室工作中的贡献，以及丹麦癌症研究所的Katja Boll和Anja Olsen在数据提供方面的帮助。
HCB六氯苯OCPs
有机氯农药PBCs多氯联苯PBDEs多溴联苯醚PeCB五氯苯POPs持久性有机污染物p,p’-DDTp,p’-滴滴滴p,p’-DDEp,p’-二氯二苯三氯乙烯REACH注册、评估
