Eriodictyol通过靶向抑制TLR4/NF-κB/NLRP3炎症轴，减轻聚苯乙烯纳米塑料引起的卵巢毒性

《Environmental Pollution》：Eriodictyol mitigates polystyrene nanoplastic-induced ovarian toxicity via targeted inhibition of the TLR4/NF-κB/NLRP3 inflammatory axis

纳米塑料诱导卵巢损伤的分子机制与eriodictyol干预研究揭示TLR4/NF-κB/NLRP3通路为核心毒性轴，该化合物通过抑制该通路及下游氧化凋亡级联反应保护生殖功能。

　　

胡娜|高宇|范瑞红|薛月|方思田|吴世一|罗涛|胡廖廖|张大雷|郑丽萍

江西医学院公共卫生学院，南昌大学，江西省疾病预防与公共卫生重点实验室，中国南昌330019

摘要

纳米塑料在生殖组织中的累积日益严重，对女性生育能力构成了新的威胁。虽然氧化应激是这种毒性的已知标志，但具体的上游分子触发因素仍不清楚，目前也缺乏针对内化后损伤的干预措施。为了解决这一挑战，我们结合了体内毒性评估、多组学分析和计算药物发现技术。我们将雌性小鼠暴露于聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）中，以研究其生殖表型。通过将RNA测序数据与毒理学数据库进行交叉分析，我们筛选出了核心致病靶点。随后，通过计算机筛选、分子对接和分子动力学模拟，发现Eriodictyol是一种潜在的候选化合物。与其他候选物相比，它表现出更强的结合亲和力和稳定性。体内实验表明，PS-NP暴露会导致类似卵巢早衰的表型，表现为卵泡耗竭、激素失调（E2和AMH水平下降，FSH水平升高）以及氧化应激介导的细胞凋亡。多组学分析确定Toll样受体4（TLR4）是调控这种毒性的关键上游因子。虚拟筛选进一步证实Eriodictyol是最佳候选物，因为它不仅具有较高的口服生物利用度（>70%），还能与TLR4高亲和力结合。在人类颗粒膜细胞（KGN）中的实验验证显示，Eriodictyol能够显著恢复细胞活力并抑制PS-NPs引起的雌二醇分泌。机制上，Eriodictyol通过阻断TLR4/NF-κB/NLRP3炎症通路来发挥作用，抑制下游的氧化-凋亡过程。PS-NPs通过TLR4依赖的氧化炎症导致卵巢功能障碍，而Eriodictyol可作为精准干预手段来阻断这一途径。这些发现为利用膳食类黄酮作为预防剂以保护生殖健康免受塑料污染提供了理论依据。

部分内容摘要

背景

由于塑料的耐用性和低成本，它们在环境中无处不在；然而，它们的持久性和难降解性导致了严重的污染（Borrelle等人，2020年）。纳米塑料（NPs）因其微小尺寸（1–1000纳米）、高渗透性和在水生、陆地及大气环境中的广泛存在而成为一种独特的健康威胁。重要的是，传统的水处理方法无法去除NPs，这使得它们能够通过多种途径进入生物体内。

试剂和抗体

聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs，100纳米）和荧光PS-NPs购自中国北京的中科黎明道金科技有限公司。Eriodictyol及其他参考化合物购自Selleck或MedChemExpress。针对PCNA、SOD1/2、Bcl-2、Bax、TLR4、MyD88和β-actin的一抗来自Proteintech；针对NF-κB p65/p-p65、IL-1β、IL-6和TNF-α的抗体来自Abmart；NLRP3抗体来自Bioss。详细抗体信息见表S1。

网络药理学和分子对接

PS-NPs导致小鼠卵巢损伤和氧化应激介导的细胞凋亡

为了评估纳米塑料的体内生殖毒性，我们将雌性小鼠暴露于PS-NPs（15、30和60毫克/千克/天）。冷冻卵巢切片的结果显示，荧光纳米塑料（FPS-NPs）能够进入卵巢（图S2）。如图1A-D所示，PS-NP暴露导致卵巢指数显著下降。血清分析显示E2和AMH水平降低，而FSH水平升高。H&E染色进一步证实了组织损伤（图1E）：

讨论

纳米塑料污染是一个重大的环境和公共卫生问题。随着塑料垃圾量的逐年增加（Macleod等人，2021年），这些颗粒可以突破生理屏障（如血-卵巢屏障），在组织中积累并影响女性生育能力（Gholiof等人，2025年）。尽管环境修复技术有所进展，但临床解毒策略仍不完善（Ho等人，2025年；Liu等人，2024年；Winiarska等人，2024年）。

结论

总之，本研究确定了一种针对纳米塑料诱导的生殖毒性的精准干预策略。通过多组学筛选和严格的实验验证，我们发现TLR4/NF-κB/NLRP3通路是毒性的关键驱动因素。Eriodictyol被证实是一种有效的、具有生物利用度的抑制剂，能够靶向TLR4从而有效阻断这一炎症-氧化循环。这项工作将环境毒理学与营养学研究联系起来。

作者贡献声明

吴世一：撰写、审稿与编辑、方法学设计。罗涛：撰写、审稿与编辑、监督、数据管理。胡廖廖：撰写、审稿与编辑、资金申请。张大雷：撰写、审稿与编辑、监督、软件使用。范瑞红：撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据管理。薛月：撰写、审稿与编辑、方法学设计。方思田：撰写、审稿与编辑、概念构思。郑丽萍：撰写、审稿与编辑、实验设计、资金申请。

未引用的参考文献

Liu等人，2024年。

伦理审批和参与同意

不适用。

参与同意声明

不适用。

出版同意

不适用。

数据和材料的可用性

本研究使用和/或分析的数据集可向相应作者提出合理请求后获取。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

资助

本研究得到了以下机构的支持：国家自然科学基金 [项目编号82160284]；国家自然科学基金 [项目编号8246060345]；江西省自然科学基金 [项目编号S2024ZRZDL0262]；南昌大学附属眼科医院的跨学科医学创新基金 [项目编号YGJC2024002]；以及国家中医药管理局的科学技术计划。

利益冲突声明

? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。