《Current Opinion in Genetics & Development》：GxE in psychiatry — challenges and opportunities
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精神疾病的遗传与环境交互作用（GxE）机制复杂，GWAS虽已发现多个关联位点，但分子生物学机制尚未明确。本文系统梳理功能基因组学在解析GxE中的潜力，包括全基因组交互研究、多组学整合技术（如MPRA）的应用，以及环境暴露的多层次表征挑战。研究强调需建立标准化方法以揭示基因-环境互作网络对精神病理的分子影响。
Sanne Berkers | Elisabeth Binder
德国慕尼黑马克斯·普朗克精神病学研究所基因与环境系
精神障碍的发病机制涉及遗传和环境风险因素之间的复杂相互作用。全基因组关联研究（GWAS）已经发现了许多与心理健康障碍相关的基因位点，而全基因组相互作用研究则旨在整合遗传变异和环境因素。然而，目前基因-环境相互作用（GxE）所影响的分子生物学机制尚未完全阐明。后GWAS方法正在不断发展中，这些方法有助于高效地识别GxE功能变异及其分子靶点，无论是在体外还是体内环境中。在这篇综述中，我们旨在探讨功能遗传学研究在探索与精神障碍相关的GxE机制方面的可能性、局限性及机遇。
精神疾病中GxE的挑战
精神障碍在全球范围内已成为日益严重的疾病负担[1]。已知精神病理学的风险因素是多因素的，遗传（G）和环境（E）因素都参与了疾病的发病和进展。尽管如此，其背后的分子生物学机制尚未完全阐明，这限制了治疗手段的发展。遗传易感性和环境影响既可能具有叠加效应，也可能具有乘积效应。
评估环境中的GxE风险
在分析精神疾病的成因时，评估环境风险并非易事。环境本身复杂且具有动态性。通常，各种暴露因素（包括内部生物过程和外部因素）会随时间累积，并且它们之间存在相互作用[20, 21]。此外，创伤的类型及其特征（如类型、频率、重复性和发生时间）会对结果产生不同的影响[22]。
大规模并行报告基因检测技术
这些实验方法包括大规模并行报告基因检测（MPRAs）。MPRAs是一种高通量检测技术，其中目标序列通常被克隆到质粒的调控区域，从而影响条形码或目标序列本身的转录[50, 51]。这类检测已在体外环境中用于绘制与疾病相关的调控变异图谱，例如在精神分裂症[52]和跨疾病遗传位点的研究中[53]。
转化医学意义
虽然已经描述了一些主要效应基因型（PRS）与环境（E）之间的相互作用[81, 82, 83]，但研究发现大麻使用与精神分裂症之间的独立关联，并未发现PRS与环境之间的交互效应[84]。值得注意的是，主要效应基因型仅解释了部分遗传风险，未能充分考虑环境因素对单核苷酸多态性（SNP）识别的影响[18]。一种识别相关变异的方法是基于特定组织中暴露因素调节的基因网络计算出的多基因评分。
结论与展望
理解基因-环境相互作用（GxE）是精神障碍功能遗传学研究的重要目标。GWAS在识别疾病相关基因位点方面发挥了重要作用，而后GWAS时代的生物信息学工具对于阐明这些基因变异的潜在分子机制至关重要。然而，在环境触发因素的背景下，识别具有功能和因果关系的多基因风险因素需要跨学科的合作与标准化研究方法。
本工作得到了欧盟“Horizon Europe”研究与创新计划（YouthGEMs项目；资助编号：101057182）的支持。
作者声明没有利益冲突。
我们感谢EuroYouth Mental Health项目的Samantha Hellebrand在图形摘要制作方面的帮助，以及Eva Viho在图形摘要准备和审稿工作上的协助。图表由Berkers, S.（2026）使用BioRender软件制作。
