《Eco-Environment & Health》：Prenatal exposure to perfluoroalkyl sulfonic and carboxylic acids and neurodevelopmental delay in children up to 5 years old: Effect modification by progesterone and estradiol
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本研究围绕孕期PFAS暴露对儿童神经发育的影响这一重要公共卫生问题，探讨了全氟烷基磺酸（PFSAs）和全氟烷基羧酸（PFCAs）两类物质的独立与混合效应，并创新性地揭示了脐带血雌二醇和孕酮水平对此关联的关键修饰作用。研究人员利用茂名出生队列数据，通过纵向随访和多种统计模型分析发现，特定PFAS（如PFOA、PFOS）及其混合物与儿童总体及特定领域（如精细运动、问题解决）发育延迟风险增加相关。尤为重要的是，这种关联呈现出激素依赖性：PFCAs在低激素环境下风险更高，而PFSAs（如PFOS）在高激素环境下风险更显著。分子对接模拟为此提供了潜在的受体作用机制支持。该研究为理解PFAS的神经发育毒性提供了新的亚类和内分泌交互视角，对评估生命早期环境健康风险和制定精准预防策略具有重要意义。
在当今工业社会中，一类名为全氟和多氟烷基物质（Per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）的合成化学品，因其卓越的化学稳定性和表面活性，被广泛应用于不粘锅、防水面料、食品包装等众多消费品和工业领域。然而，这种“持久”的特性也意味着它们难以在环境中降解，并已广泛存在于土壤、水体乃至人体血液中。孕妇体内的PFAS能够穿过胎盘屏障，直接接触正在发育的胎儿，这引发了人们对这类“永久化学品”可能影响胎儿大脑发育的深切担忧。尽管已有一些研究提示PFAS暴露可能与儿童神经发育问题相关，但证据并不一致。更重要的是，PFAS是一个庞大的化学家族，不同亚类（如全氟烷基羧酸PFCAs和全氟烷基磺酸PFSAs）的结构和毒性可能不同，它们通常以混合物的形式存在，而现有研究多关注单个物质。此外，胎儿所处的宫内内分泌环境，特别是对神经发育至关重要的性激素如雌二醇和孕酮，是否会改变PFAS的毒性效应，这仍是一个未被探索的关键科学问题。为了厘清这些复杂的相互作用，来自中山大学的研究团队进行了一项深入探索。
为了回答上述问题，研究人员利用了在中国茂名建立的出生队列数据。他们纳入了543对母亲-儿童对，系统性地开展了一项纵向研究。首先，在母亲妊娠晚期采集血清，使用超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）检测了15种PFAS的浓度，并将其归类为PFCAs和PFSAs。其次，在分娩时采集脐带血，通过化学发光免疫分析法测定雌二醇和孕酮的水平。然后，对儿童从3月龄到60月龄（5岁）期间，共8个时间点，使用年龄与发育进程问卷第三版（Ages & Stages Questionnaires, Third Edition, ASQ-3）由母亲报告来评估孩子的神经发育状况，涵盖沟通、大运动、精细运动、问题解决和个人社交五大能区。发育延迟定义为在任一能区得分低于均值两个标准差。在统计分析上，团队运用了广义线性混合模型（GLMM）分析单个PFAS的影响，采用分组加权分位数和回归（GWQS）评估PFAS混合物的联合效应，并通过潜在剖面分析（LPA）根据激素水平对人群进行分类，进而分析激素的效应修饰作用。最后，他们还进行了分子对接模拟，从计算层面探讨PFAS与雌激素受体（ERα/ERβ）和孕酮受体（PR）的潜在相互作用，为流行病学发现提供机制上的合理性支持。
3. 结果
3.1. 参与者特征
研究人群包含543名孕妇及其新生儿，孕妇平均年龄28.80岁，新生儿平均出生体重2767克，男女比例接近。脐带血孕酮和雌二醇的平均浓度分别为1274 ng/mL和2831 pg/mL。
3.2. PFAS浓度
在检测的15种PFAS中，所有物质在超过一半的样本中均有检出。其中，支链全氟辛烷磺酸（br-PFOS）的检出率高达100%。全氟辛酸（PFOA）和直链全氟辛烷磺酸（linear-PFOS）的中位浓度分别为1.05 ng/mL和3.64 ng/mL。PFCAs和PFSAs的总中位浓度分别为4.01 ng/mL和5.55 ng/mL。
3.3. PFCAs/PFSAs与发育延迟的关联
单个PFAS分析显示，多种PFAS与发育延迟风险增加相关。例如，PFOA与总体发育延迟风险升高相关（比值比[OR] = 1.32）。在特定能区，直链PFOS和全氟癸酸（PFDA）与精细运动延迟相关，PFOA和支链PFOS与问题解决能力延迟相关。同时，也观察到一些PFAS（如全氟己酸PFHxA、全氟十二酸PFDoDA）与特定能区延迟风险降低相关，这可能与非单调剂量反应或残余混杂有关。混合物分析（GWQS）表明，PFCAs混合物与总体发育延迟和沟通延迟风险增加显著相关，其中全氟丁酸（PFBA）的权重最高。PFSAs混合物则主要与个人社交技能延迟风险增加相关。
3.4. PFCAs/PFSAs与雌二醇和孕酮在发育延迟中的交互作用
通过潜在剖面分析，根据激素水平将参与者分为两类：低雌二醇/孕酮组（83.0%）和高雌二醇/孕酮组（17.0%）。分析发现了显著的交互作用。PFCAs呈现出在低激素环境下风险更高的模式，例如，在低激素组中，PFDA与精细运动延迟风险增加相关（OR = 2.04）。相反，PFSAs则呈现出在高激素环境下风险更高的模式，例如，在高激素组中，直链PFOS与大运动延迟风险大幅增加相关（OR = 4.76）。
3.5. 不同结构类型PFCAs/PFSAs与雌激素和孕酮受体的分子对接分析
分子对接模拟显示，多种PFAS（如PFDA、PFDoDA、PFOS）能够与ERα、ERβ和PR的配体结合域稳定结合。总体而言，多数PFCAs对ERα和PR表现出更强的预测结合亲和力，这为观察到的激素效应修饰作用提供了分子层面的初步机制支持。
3.6. 敏感性分析
一系列敏感性分析（如调整更多协变量、使用完整病例数据、应用逆概率加权等）均证实了主要研究结果的稳健性。
4. 讨论与结论
本研究通过一项前瞻性出生队列的纵向数据，系统揭示了产前暴露于PFAS与儿童至5岁期间的神经发育延迟风险存在关联，且这种关联具有亚类特异性和激素依赖性。这是首次在流行病学研究中同时探讨雌二醇和孕酮对PFAS神经发育毒性的效应修饰作用。研究的主要结论是：首先，特定PFAS单体（如PFOA、PFOS）及其混合物（尤其是PFCAs混合物）与儿童早期神经发育延迟风险增加相关，强调了关注PFAS混合暴露及亚类差异的重要性。其次，也是最重要的发现，脐带血雌二醇和孕酮的水平显著修饰了PFAS的毒性效应，PFCAs在低激素环境下表现出更强的毒性，而PFSAs（以PFOS为代表）在高激素环境下毒性增强。这种差异可能与不同亚类PFAS的化学结构、受体结合特性（如PFCAs作为弱环境雌激素）以及在高低激素环境下与内源性激素竞争受体或激活不同通路的机制有关。分子对接结果为此提供了生物学合理性。
该研究的发现具有重要的科学意义和公共卫生价值。它不仅深化了我们对PFAS这类持久性环境污染物发育神经毒性的理解，更重要的是，指出了胎儿宫内内分泌环境是评估个体对PFAS暴露易感性的一个关键因素。这提示未来的环境健康风险评估和干预策略需要考虑个体化的生物学背景，而不仅仅是暴露水平。研究结果呼吁应继续加强对PFAS，特别是新型替代品（如氯代多氟烷基醚磺酸盐Cl-PFESA）的环境监管与健康风险研究，并为从内分泌干扰角度预防儿童神经发育障碍提供了新的线索和靶点。当然，研究也存在一定局限性，如高激素组样本量相对较小、激素仅为单次测量、分子对接仅为计算机模拟等。未来需要更大规模、多中心的队列研究，结合重复测量的暴露与生物标志物数据，并通过实验研究进一步验证和阐明所观察到的激素依赖性毒性机制。本研究论文已发表在《Eco-Environment 》期刊上。
