微生物暴露情况以及抗生素耐药基因的动态变化在室内和室外学校活动中存在差异

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Microbial exposure and antibiotic resistance gene dynamics shift between indoor and outdoor school activities

　　邱佳辉|郑浩|顾家伟|吴兰|龚子阳|凌月薇|冉金军|何沐|孙浩
上海交通大学医学院瑞金医院瑞金智能医学研究所，上海，中国

**摘要**
**目的**
研究城市热岛（UHI）暴露与城市居民死亡结果之间的关联，并确定介导这些关系的代谢途径。

**方法**
这项前瞻性队列研究纳入了2006年至2010年间来自英国生物银行的233,137名中老年城市居民。使用卫星衍生的地表温度数据估算UHI暴露程度。通过国家死亡登记记录确定死亡结果。Cox比例风险模型评估长期UHI暴露与死亡风险之间的关联。弹性网络回归识别与暴露相关的关键代谢物，随后进行中介分析以量化其机制贡献，并通过交互作用分析探讨它们如何改变UHI-死亡关系。

**结果**
长期UHI暴露与全因死亡风险显著增加（HR：1.05，95% CI：1.04–1.06），其中内分泌系统疾病（HR：1.08，95% CI：1.06–1.11）和呼吸系统疾病（HR：1.08，95% CI：1.06–1.10）的关联最强。葡萄糖被确定为最强的中介物，解释了UHI对全因死亡影响的31.7%。交互作用分析显示，代谢物水平改变了UHI-死亡关联，尤其是在内分泌系统疾病中。

**结论**
UHI暴露显著增加了城市居民的死亡风险，葡萄糖和脂质是关键的生物学中介物。这些发现强调了将气候适应性纳入城市规划的重要性，并指出了保护脆弱人群免受热相关健康影响的潜在干预目标。

**1. 引言**
气候变化已成为21世纪最严重的公共卫生挑战之一，极端高温导致全球过早死亡负担不断增加（Howard等人，2024年；Tuerdi等人，2025年）。同时，快速城市化通过城市热岛效应进一步加剧了这一危机，使城市温度明显高于周边农村地区（Ren等人，2023年；Shen和Zhao，2024年）。这种效应已被认为是热相关疾病和死亡（包括心血管疾病、精神障碍、肿瘤等）的关键驱动因素，尤其是老年人，他们对热应激和热相关并发症的脆弱性更高（Cao等人，2025年；Han等人，2025年；Hidalgo-García和Arco-Díaz，2023年；Hua，2024年；Kang等人，2024年；Su等人，2025年；Xi等人，2024年；Z. Zou等人，2025年）。越来越多的流行病学证据表明，UHI暴露与多种环境下的死亡风险增加有关，包括英国（UK）、瑞士、法国和西班牙（Achebak等人，2025年；Ruiz-Páez等人，2023年；Simpson等人，2024年；Simpson等人，2025年；Wicki等人，2024年）。这些基于人群的研究结果得到了实验动物研究的支持，这些研究表明持续的热暴露会破坏体温调节机制，引发全身炎症并加速代谢功能障碍（Guo等人，2025年；Prates，2025年）。尽管有这些越来越多的证据，但仍存在一些空白。首先，大多数研究主要关注热相关住院或特定原因的死亡结果，对长期UHI暴露与全因死亡和特定原因死亡关系的评估有限（Cuerdo-Vilches等人，2023年；Mou等人，2024年）。其次，许多先前的研究样本量较小或随访期较短，限制了结果的普遍性（Pena Acosta，2023年）。第三，UHI与不良健康结果之间的生物学途径仍不甚清楚（Q. Yu等人，2025年）。现有的机制研究主要是实验性的或小规模的，对人群水平的分子变化了解有限（Bobrowska-Korzeniowska等人，2024年）。特别是大规模的代谢组学研究很少，但它们在识别阐明生物学过程的代谢特征方面具有巨大潜力。为了解决这些空白，我们利用英国生物银行中的233,137名城市参与者的数据进行了大规模前瞻性队列研究。我们使用高分辨率卫星数据估算个体水平的UHI暴露，并通过Cox比例风险模型评估其与全因死亡和特定原因死亡之间的关联。此外，通过整合全面的代谢组学谱型，我们应用机器学习方法识别与UHI暴露和死亡风险共同相关的代谢物。为了阐明潜在的生物学机制，我们进行了中介分析以量化这些代谢物解释观察到的关联的程度，并通过交互作用分析探讨UHI和代谢组学扰动对死亡结果的协同效应。通过阐明UHI与死亡之间的分子途径，我们的发现为公共卫生策略和城市规划提供了新的生物学见解，最终促进健康老龄化并增强城市的韧性。

**2. 方法**
**2.1. 研究人群**
本研究使用了英国生物银行队列的数据（申请编号99001），这是一个大规模的前瞻性社区研究，2006年至2010年间在英格兰、威尔士和苏格兰招募了502,369名39-73岁的参与者。基线时，所有参与者均提供了书面知情同意书，并在22个评估中心完成了包括触摸屏问卷、身体测量和生物样本收集在内的全面评估。该研究方案获得了西北多中心研究伦理委员会的批准。在本次分析中，我们排除了非城市居民、关键协变量或暴露指标数据缺失、缺乏代谢信息或失访的参与者。排除这些参与者后，最终纳入了233,137名城市居民作为分析样本。本研究的报告遵循了加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。

**2.2. 暴露评估**
本研究的主要数据来源是来自中分辨率成像光谱辐射计（MODIS）产品的卫星衍生地表温度（LST）数据。具体来说，我们使用了Terra MODIS影像的MYD11A2产品，该产品提供8天的复合LST数据，空间分辨率为1000米，并内置了云污染、大气水蒸气、辐射校准和温度校准的校正（Wan，2008年）。虽然MODIS产品存在某些局限性——特别是依赖于晴朗天气条件才能获得高质量LST数据，这可能导致多云或雨天期间数据缺失——但学术界普遍认为MODIS LST在表征地表热特性方面是可靠的（Wan，2008年）。为了区分城市和非城市区域，我们使用了MCD12Q1产品，这是一种基于MODIS Terra和Aqua反射率数据的年度全球土地覆盖分类（Friedl等人，2010年）。根据马里兰大学的17类方案，研究区域内的土地覆盖被分为城市、非城市和水体。表面城市热岛（SUHI）强度和标准化LST作为城市热岛效应的指标。在主要核心分析中，这两个指标均计算为英国生物银行登记期间（2006–2010年）的基线平均值。SUHI强度计算为参与者居住坐标周围1000米缓冲区内城市网格单元的平均日间LST与周围非城市网格单元的平均日间LST之间的标准化差异。非城市参考区域被定义为根据MCD12Q1土地覆盖数据分类为非城市的网格单元，并排除了水体，以确保捕捉到局部尺度的城乡温度对比（Ren等人，2023年；Simpson等人，2024年）。标准化LST是通过从每个位置的日间LST值中减去整个城市和周围非城市区域的平均日间LST值，然后除以同一区域日间LST的标准差（SD）来计算的。个体对城市热岛效应的暴露是通过在每个参与者居住坐标周围1000米缓冲区内平均这两个基线（2006–2010年）指标来评估的，这与MODIS LST数据一致。这种综合暴露评估方法结合了相对（SUHI）和标准化（LSTS）温度指标，与大规模队列研究中量化个体水平UHI暴露的既定方法一致，确保了对与城市环境相关的热应力的全面描述（Bao等人，2025年；Wicki等人，2024年）。此外，UHI强度在整个研究期间呈现轻微上升趋势，年均增加0.03°C，与全球城市变暖趋势一致（Ren等人，2023年；Shen和Zhao，2024年）。

**2.3. 代谢谱分析**
代谢组学数据来自英国生物银行，使用由Nightingale Health Ltd（芬兰赫尔辛基；https://nightingalehealth.com/）开发的高通量核磁共振（NMR）光谱平台获得。参与者的血浆样本在2019年6月至2023年11月期间分三个阶段进行了分析，使用了九台光谱仪。从EDTA血浆样本中定量了251个代谢生物标志物，涵盖了多个代谢途径中的多种分子种类。这些包括分为14个亚类的脂蛋白脂质、脂肪酸及其组成，以及低分子量代谢物，如氨基酸、酮体和糖酵解相关代谢物。所有生物标志物均以绝对摩尔浓度单位报告，确保了量化和生物学解释的一致性。NMR平台基于质子（1H）NMR光谱原理运行，其中分子结构中的氢原子产生不同的光谱信号，其面积与代谢物浓度成正比，从而能够稳健且同时量化多种代谢特征（Onderwater等人，2019年；Soininen等人，2015年）。这种方法因其可重复性和全面覆盖范围而被广泛认为是大规模流行病学研究中代谢谱分析的金标准。有关检测方法、生物标志物类别和质量控制程序的更多信息，请参见英国生物银行在线数据展示（https://biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/label.cgi?id=220）。

**2.4. 结果确定**
死亡数据通过全面的全国死亡登记记录获得，英格兰和威尔士的参与者死亡证书信息来自国家卫生服务（NHS）信息中心，苏格兰的参与者数据来自NHS中央登记处（Liu等人，2024年）。全因死亡和特定原因死亡都被指定为主要终点，前者反映了可归因于热的总体超额死亡，而后者则识别了对热敏感的疾病（Alahmad等人，2023年；Uejio等人，2024年）。死亡原因根据国际疾病分类第十版（ICD-10）进行分类，包括传染病（A00–B99）、肿瘤（C00–C49）、血液疾病（D50–D99）、内分泌疾病（E00–E99）、精神障碍（F00–F99）、神经退行性疾病（G00–G99）、循环系统疾病（I00–I99）、呼吸系统疾病（J00–J99）、消化系统疾病（K00–K95）、肌肉骨骼疾病（M00–M99）和泌尿生殖系统疾病（N00–N99）（De La Mata等人，2021年）。这些类别的详细信息见表1。参与者从登记开始被跟踪，直到死亡、失访或研究结束日期（2022年11月30日），以先发生者为准。

**表1. 根据ICD-10定义的全因死亡和特定原因死亡**
| 死亡类别 | ICD-10代码 | 描述 |
| --- | --- | --- |
| 全因死亡 | 所有原因导致的死亡 |
| 传染病 | A00–B99 | 细菌、病毒、寄生虫感染 |
| 肿瘤 | C00–C49 | 恶性肿瘤和原位肿瘤 |
| 血液疾病 | D50–D99 | 血液系统疾病和免疫缺陷 |
| 内分泌疾病 | E00–E99 | 内分泌、营养和代谢障碍 |
| 精神障碍 | F00–F99 | 精神和行为障碍 |
| 神经系统疾病 | G00–G99 | 中枢和周围神经系统疾病 |
| 循环系统疾病 | I00–I99 | 循环系统疾病（心脏、中风等） |
| 呼吸系统疾病 | J00–J99 | 肺部和呼吸系统疾病 |
| 消化系统疾病 | K00–K95 | 口腔、胃肠道、肝脏、胆道疾病 |
| 肌肉骨骼疾病 | M00–M99 | 骨骼、关节、结缔组织疾病 |
| 泌尿生殖系统疾病 | N00–N99 | 肾脏、泌尿和生殖系统疾病 |

**2.5. 协变量**
潜在的混杂因素包括人口统计学特征（年龄、性别、种族）、社会经济地位（SES）和人体测量指标（BMI和腰臀比[WHR]），以及生活方式因素，如不吸烟、适量饮酒、充足睡眠、均衡饮食和定期体育活动。为了最小化分析前的变异性，我们进一步调整了蛋白质组学技术因素，包括禁食时间（小时）、采集季节（夏季/秋季 vs. 冬季/春季）以及从采样到检测的时间间隔，因为这些因素已知会影响代谢物的稳定性（Santos Ferreira等人，2019年）。协变量是根据先前的流行病学发现、生物学合理性及其与合理因果机制的相关性来确定的。使用卡方检验（对于分类数据）和Kruskal–Wallis检验（对于连续数据）评估这些因素之间的组间差异。

**2.6. 统计分析**
连续变量的基线特征以中位数和四分位数范围（IQR）表示，分类变量以频率和百分比表示。主要的UHI暴露指标与死亡随访的开始时间对齐，随访从每个参与者的英国生物银行登记开始（2006–2010年）。死亡结果从登记开始一直确认到研究结束日期（2022年11月30日）、失访或死亡，以先发生者为准。使用标准和随时间变化的Cox比例风险模型检查长期（2006–2010年）UHI暴露与死亡结果之间的关联。结果以风险比（HR）表示，并附有95%置信区间（CI），调整了上述所有协变量。通过年龄分层（<60岁）评估效应修饰。

**3. 结论**
首先，我们通过线性回归模型分析了UHI与血浆代谢物之间的关系，调整了所有251个代谢物。使用Benjamini–Hochberg假发现率（FDR）程序处理多重检验，统计显著性定义为FDR调整后的P < 0.05。为了识别一组简洁且稳健的与城市热岛（UHI）相关的代谢物，同时解决多重共线性问题，我们应用了弹性网络回归（Elastic Net Regression）方法。数据集被划分为训练集（70%）和测试集（30%），并通过10折交叉验证选择了最优的正则化参数（λ）。通过弹性网络模型识别出的代谢物随后使用Cox比例风险模型和逻辑回归模型来评估它们与死亡结果之间的关联，以验证观察到的关联的稳健性。对于Cox模型，它们可以考虑随访时间、删失数据和动态死亡风险。逻辑回归模型用于量化研究期间全因死亡和特定原因死亡的累积风险。两种模型都调整了相同的协变量集，以确保方法学的一致性并最小化混杂因素。再次应用FDR校正来控制多重比较。

为了将与UHI暴露和死亡都相关的代谢物置于更广泛的代谢和功能背景下，我们进一步进行了数据驱动的聚类分析。选择了与UHI和全因或特定原因死亡显著相关的代谢物，并使用逻辑回归模型得出的关联估计值构建了一个关联特征矩阵。然后使用基于相关性的距离度和完全链接（complete linkage）对该矩阵进行了层次聚类。

为了阐明与UHI相关的代谢物在UHI-死亡关系中的不同作用，我们对与UHI暴露和死亡都显著相关的代谢物进行了中介效应和交互作用分析。中介效应分析用于识别位于UHI暴露和死亡之间的因果路径上的代谢物，量化了平均因果中介效应（ACME）以及每个代谢物解释的总UHI-死亡效应的比例。随后在Cox模型中使用交互作用分析来评估基线代谢物水平是否改变了UHI-死亡关联的强度。

我们还进行了一系列敏感性分析，以确保主要发现的稳健性。首先，通过将缓冲区大小分别改为300米和1000米来进一步测试暴露评估（Bao等人，2025年）。其次，为了最小化人群分层和减少来自祖先异质性的未测量混杂因素，分析仅限于具有遗传定义的白人英国血统的参与者。第三，为了处理潜在的逆向因果关系，排除了在随访前两年内死亡的个体。第四，考虑到COVID-19大流行对死亡风险和医疗保健获取的潜在影响，随访时间被截断在2019年12月31日，以确保关联不会受到大流行相关干扰的影响（Y. Li等人，2024年）。第五，通过应用Fine-Gray亚分布风险模型来评估竞争风险，将其他原因的死亡视为竞争事件。第六，为了评估UHI-代谢物关联的稳健性，并解决与代谢组学测量横断面性质相关的问题，在具有重复代谢组学评估的参与者子集中重复了分析。最后，为了检查环境空气污染的潜在混杂因素，我们还调整了居住地暴露于细颗粒物（PM2.5）和二氧化氮（NO2）的情况。关于空气污染评估的详细信息在补充材料eMethods中提供。所有统计分析均使用R软件（版本4.4.1）进行。双侧P值<0.05被认为是统计学上显著的。

3. 结果
研究设计如图1所示。在233,137名城市参与者中（平均年龄：56.5岁，标准差：8.11岁；53.9%为女性；95.4%为白人），在13.8年的中位随访期间共发生了21,218例死亡（9.1%）。如表S3所示，随访期间死亡的参与者更可能年龄较大且为男性。值得注意的是，与幸存者相比，死亡参与者中低社会经济地位（SES）的比例更高（49.1%对比28.9%）。此外，死亡个体不太可能从事有益的生活方式行为，例如从不吸烟（38.2%对比55.8%）。251种血浆代谢物的基本信息总结在表S4中。

图1. 研究工作流程。左图：研究人群选择过程，概述了最终分析样本的纳入和排除标准。中图：基线时（2006-2010年）的变量测量，包括主要暴露因素、中间介导因素和死亡结果。右图：统计分析框架，总结了建模策略、机制分析、因果推断和交互作用分析。

长期暴露于UHI效应，定义为基线期间（2006-2010年）的多年平均值，与全因死亡和特定原因死亡的风险增加显著相关（表5和表6）。UHI的每个四分位数范围（IQR）增加与全因死亡风险增加5%相关（风险比：HR：1.05，95%置信区间：1.04–1.06），其中内分泌死亡（HR：1.08，95%置信区间：1.06–1.11）和呼吸系统死亡（HR：1.08，95%置信区间：1.06–1.10）的关联最强。时间变化的Cox模型显示了一致的正面关联，UHI的IQR增加与全因死亡风险增加4%相关（HR：1.04，95%置信区间：1.01–1.07），内分泌、呼吸系统和肌肉骨骼疾病死亡的风险也有所增加。按BMI类别（体重过轻/正常体重、超重、肥胖）进行的分层分析进一步显示，UHI暴露与死亡之间的正面关联在所有BMI亚组中都是一致的，未检测到显著的效应修饰（所有交互作用的P值在FDR校正后均>0.05）。UHI-死亡关联在年龄和性别层中也是一致的，未发现显著性差异。

表5. UHI与全因死亡和按年龄及性别分层后的特定原因死亡之间的关联。

死亡类别
年龄≤59岁
年龄≥60岁
空单元
男性
女性
空单元
HR（95%置信区间）
HR（95%置信区间）
Pib
HR（95%置信区间）
HR（95%置信区间）
Pi
全因死亡
1.05 (1.03, 1.07)
1.05 (1.04, 1.06)
0.96
2
1.05 (1.03, 1.06)
1.06 (1.04, 1.07)
0.303
传染病
1.05 (0.98, 1.13)
1.03 (0.98, 1.08)
0.647
1.04 (0.99, 1.10)
1.03 (0.97, 1.10)
0.729
肿瘤
1.05 (1.02, 1.07)
1.05 (1.03, 1.06)
0.865
1.04 (1.02, 1.06)
1.06 (1.04, 1.08)
0.197
血液疾病
0.98 (0.88, 1.08)
1.03 (0.96, 1.09)
0.397
1.02 (0.95, 1.09)
1.01 (0.92, 1.10)
0.814
内分泌疾病
1.10 (1.04, 1.16)
1.08 (1.04, 1.11)
0.508
1.09 (1.05, 1.13)
1.07 (1.02, 1.12)
0.503
精神疾病
1.05 (0.96, 1.15)
1.01 (0.97, 1.06)
0.461
0.99 (0.95, 1.04)
1.07 (1.01, 1.13)
0.060
神经系统疾病
1.01 (0.95, 1.07)
1.06 (1.03, 1.09)
0.161
1.05 (1.01, 1.09)
1.05 (1.01, 1.10)
0.892
循环系统疾病
1.05 (1.02, 1.08)
1.05 (1.03, 1.07)
0.958
1.05 (1.03, 1.07)
1.05 (1.03, 1.08)
0.826
呼吸系统疾病
1.10 (1.06, 1.14)
1.07 (1.05, 1.09)
0.261
1.07 (1.05, 1.09)
1.09 (1.06, 1.12)
0.408
消化系统疾病
1.06 (1.01, 1.12)
1.04 (1.00, 1.07)
0.431
1.05 (1.01, 1.09)
1.03 (0.98, 1.09)
0.500
肌肉骨骼疾病
1.06 (0.94, 1.20)
1.06 (0.99, 1.14)
0.98
1.13 (1.04, 1.23)
1.00 (0.92, 1.09)
0.052
泌尿生殖系统疾病
1.01 (0.94, 1.09)
1.06 (1.02, 1.10)
0.304
1.07 (1.03, 1.12)
1.01 (0.96, 1.06)
0.077

缩写：UHI，城市热岛；HR，风险比；CI，置信区间。a 死亡类别根据国际疾病分类第十版（ICD-10）代码定义。b Pi表示“交互作用的P值”。较低的Pi（通常<0.05）被认为是统计学上显著的。

表6. 从时间独立和时间依赖的Cox模型得出的UHI与全因死亡和特定原因死亡之间的关联。

死亡类别
a
HR（95%置信区间）
标准Cox模型
b
时间变化的Cox模型
c
全因死亡
1.05 (1.04, 1.06)
1.04 (1.01, 1.07)
传染病
1.04 (1.00, 1.08)
1.05 (0.97, 1.13)
肿瘤
1.05 (1.03, 1.06)
1.02 (1.00, 1.03)
血液疾病
1.01 (0.96, 1.07)
0.98 (0.93, 1.02)
内分泌疾病
1.08 (1.05, 1.11)
1.04 (1.01, 1.08)
精神疾病
1.02 (0.98, 1.06)
1.01 (0.96, 1.03)
神经系统疾病
1.05 (1.02, 1.08)
1.02 (1.00, 1.05)
循环系统疾病
1.05 (1.03, 1.07)
1.01 (0.99, 1.03)
呼吸系统疾病
1.08 (1.06, 1.10)
1.04 (1.02, 1.06)
消化系统疾病
1.04 (1.01, 1.08)
1.03 (0.99, 1.06)
肌肉骨骼疾病
1.06 (1.00, 1.13)
1.05 (1.02, 1.07)
泌尿生殖系统疾病
1.05 (1.01, 1.08)
1.04 (1.02, 1.13)

缩写：UHI，城市热岛；HR，风险比；CI，置信区间。a 死亡类别根据国际疾病分类第十版（ICD-10）代码定义。b 在标准Cox模型中，暴露因素和协变量在基线时被视为固定的，假设随访期间没有时间变化。c 在时间变化的Cox模型中，暴露因素和随时间变化的协变量在随访间隔期间更新，以捕捉暴露和混杂结构的动态变化。

在最初的线性回归中，251种血浆代谢物中有234种与UHI暴露显著相关（图2A）。使用弹性网络回归，这一组被精简为47种具有最稳定关联的关键代谢物（图2B）。这些代谢物表明氨基酸和脂质代谢发生了广泛的变化。特别是，乳酸和丙酮酸水平的升高以及葡萄糖浓度的降低表明在慢性热应激下代谢转向了无氧糖酵解。

图2. UHI暴露与血浆代谢物之间的关联。A) 火山图显示了线性回归模型选出的代谢物，系数根据显著性水平绘制。每个点代表一个代谢物，颜色表示关联的方向和强度。B) 圆形条形图总结了弹性网络模型保留的代谢物，按主要生化类别（例如，氨基酸、脂质、脂肪酸）分组，突出了UHI相关代谢变化的分布。

Cox回归表明几种代谢物与死亡风险相关（图3）。丙酮和中等低密度脂蛋白（LDL）甘油三酯百分比的水平升高与全因死亡和大多数特定原因死亡风险增加相关：丙酮与全因死亡风险增加相关（HR：1.03，95%置信区间：1.01，1.04），其中消化系统疾病的关联最强（HR：1.13，95%置信区间：1.09，1.18）；中等LDL甘油三酯百分比与全因死亡风险增加相关（HR：1.04，95%置信区间：1.02，1.05），消化系统疾病的关联最为显著（HR：1.31，95%置信区间：1.26，1.36），肌肉骨骼疾病（HR：1.24，95%置信区间：1.14，1.35）和泌尿生殖系统疾病（HR：1.23，95%置信区间：1.29）也有显著增加。

图3. 血浆代谢物与全因死亡和特定原因死亡之间的关联。圆形条形图显示了Cox模型的风险比（HRs），代谢物按生化类别分组。

相比之下，中等VLDL中的甘油三酯和缬氨酸与全因死亡和多种特定原因死亡风险降低相关：中等VLDL中的甘油三酯与全因死亡风险降低相关（HR：0.96，95%置信区间：0.95，0.97），其中消化系统疾病的保护作用最强（HR：0.79，95%置信区间：0.76，0.83）；缬氨酸也与全因死亡风险降低相关（HR：0.95，95%置信区间：0.94，0.96），其中消化系统疾病的保护作用最强（HR：0.79，95%置信区间：0.75，0.83）和肌肉骨骼疾病（HR：0.78，95%置信区间：0.70，0.86）。肌酐与死亡的关联模式不同：它与泌尿生殖系统（HR：1.40，95%置信区间：1.37–1.43）和传染病死亡（HR：1.14，95%置信区间：1.08–1.19）呈正相关，但与精神疾病（HR：0.93，95%置信区间：0.88–0.98）和神经系统死亡（HR：0.88，95%置信区间：0.84–0.92）呈负相关。所有这些关联在逻辑回归模型中仍然一致（表7-18），支持了结果的稳健性。

除了单个代谢物之外，基于死亡关联特征的聚类分析识别出在多种死亡结果中共享的连贯且可重复的代谢模式（图4）。代谢物被分为不同的簇，大致对应于已建立的代谢领域，包括脂蛋白亚类、脂肪酸组成、氨基酸、糖酵解相关中间体和炎症相关标志物。在不同原因的死亡中，尤其是LDL和VLDL亚类中的脂质相关特征，显示出高度一致的关联谱，并一致地聚集在一起，形成了与死亡风险增加相关的主导模式。相比之下，几种氨基酸，包括缬氨酸，以及反映较大VLDL颗粒中甘油三酯含量的指标，被归为一个单独的簇，其特征是与死亡呈广泛负相关。值得注意的是，肌酐和酮体相关代谢物表现出不同的和异质的关联模式，与氨基酸和脂质主导的簇分开。这种差异与它们更具体的结果相关风险谱一致，并强调了不同死亡终点下的代谢异质性。

图4. UHI相关NMR衍生代谢物在死亡结果中的关联模式和聚类。使用多变量逻辑回归模型估计了城市热岛（UHI）暴露与个别NMR衍生代谢生物标志物之间的关联比值比。模型完全调整了相关的人口统计、社会经济、生活方式和临床协变量。代谢物根据它们在死亡结果中的关联特征进行数据驱动的层次聚类显示。颜色尺度表示关联的方向和强度，红色表示正相关，蓝色表示负相关。星号表示在假发现率（FDR）校正后的统计学上显著关联（FDR校正后的p值<0.05）。

中介效应分析表明，葡萄糖在UHI暴露与全因死亡之间的关联中起着显著的中介作用，占总效应的15.5%（95%置信区间：9.8%，39.1%）（表S19-30）。交互作用分析揭示了多种代谢物与UHI暴露之间的显著效应修饰（表31）。中等LDL胆固醇酯百分比显示出最广泛的交互作用模式，与UHI暴露在内分泌、消化、呼吸、泌尿生殖系统和循环系统疾病死亡中显示出统计学上显著的交互作用（P<0.05）。内分泌死亡显示了最复杂的交互作用网络，有12种代谢物——包括葡萄糖和GL——与UHI暴露显示出显著交互作用。在全因死亡中，三种代谢物——中等VLDL中的甘油三酯、非常大的HDL颗粒浓度和丙酮酸——与UHI暴露显示出显著交互作用。敏感性分析确认了我们主要发现的稳健性（表32-33）。**讨论**
在这项针对英国生物银行（UK Biobank）中233,137名中年和老年城市居民的大型前瞻性队列研究中，我们发现长期暴露于城市热岛效应（UHI）与全因死亡率及特定原因死亡率显著增加有关，尤其是内分泌系统和呼吸系统疾病。我们的综合代谢组学分析确定了47种与UHI暴露相关的血浆代谢物，这些代谢物表现为乳酸和丙酮酸水平升高以及葡萄糖水平降低，这表明在慢性热应激下代谢途径向无氧糖酵解转变。葡萄糖介导了UHI对全因死亡率影响的15.5%，而与脂质相关的代谢物（如中密度VLDL中的甘油三酯和缬氨酸）则与较低的死亡风险相关。交互作用分析显示，代谢物水平会改变UHI与死亡率之间的关系，尤其是在内分泌疾病方面。这些发现证实了城市热岛效应对公共卫生的影响，同时揭示了将热应激与死亡率联系起来的潜在代谢途径，推进了机制理解，并为日益温暖的城市环境中的精准医疗方法提供了证据。

先前的研究已经证实，城市热岛效应会增加死亡率，尤其是在老年人中（Cleland等人，2023年；Gallo等人，2024年；Ho等人，2023年；Romanello等人，2024年；Sritong-aon等人，2025年）。研究表明，功能衰退、社会隔离和城乡差异会加剧这种脆弱性（Fastl等人，2024年），并从干预角度探讨了老年人热相关死亡率的因果机制（Cornu等人，2024年）。研究还证实，UHI效应会导致非传统后果，例如由于脱水而引发的肾结石（Maline和Goldfarb，2024年），并在中等条件下也会加剧热应激（Zhang等人，2023年）。然而，大多数先前的研究集中在短期热事件或特定结果上，对长期UHI对综合死亡率指标的影响评估有限。现有发现受到方法学限制的影响，如生态设计、样本量较小或随访时间不足。尽管微尺度建模在暴露评估方面有所进展（Vieira Zezzo等人，2023年），但结合代谢组学揭示生物学机制的大规模前瞻性队列研究仍然较少。我们的研究利用英国生物银行队列的长期随访、高分辨率UHI指标和代谢组学分析，阐明了长期UHI暴露与死亡率之间的代谢途径。

**研究结果**
研究发现，长期UHI暴露与全因死亡率升高有关，对内分泌系统和呼吸系统的影响尤为显著。能量代谢紊乱和氧化应激是关键因素：慢性热应激会降低氧化磷酸化和ATP合成（Lu等人，2023年；Y. Zou等人，2025年），而糖酵解通量增加，导致乳酸和丙酮酸水平升高、葡萄糖水平降低（Bennett等人，2023年）。这种代谢转变会增强线粒体ROS的产生，损害对能量需求高的组织，如内分泌腺和肺上皮（Rudokas等人，2024年）。系统性炎症和脂质失调是另一个关键机制。UHI暴露与促炎代谢物水平升高有关，包括中密度脂蛋白中的甘油三酯和丙酮，这些物质可能引发血管炎症和内皮功能障碍，从而加剧心血管和呼吸系统风险（Marchand等人，2024年；Penna和Pagliaro，2025年；K. Yu等人，2025年）。相反，某些代谢物在慢性热应激下可能具有保护作用。有证据表明，富含VLDL甘油三酯的颗粒可以中和内毒素并改善炎症应激下的生存率（Degoricija等人，2022年；Harris等人，1990年），而缬氨酸补充剂可以减轻对能量需求高的组织的氧化损伤（J.-K. Huang和Lee，2022年），因此中密度VLDL中的甘油三酯和缬氨酸与UHI相关的死亡率呈负相关，表明这些脂蛋白亚类和支链氨基酸可能有助于对抗系统性炎症并在长期热暴露期间支持脂质运输。

**代谢组学分析**
聚类分析进一步表明，UHI相关的代谢扰动沿着少数几个紧密连接的代谢轴组织，而不是在代谢组中分散分布。这种结构化的代谢改变反映了系统性代谢反应的协调性，而不是代谢组内的随机独立波动（Deelen等人，2019年）。特别是参与糖酵解和能量底物转化的代谢物形成了一个连贯的簇，支持了能量稳态受损是慢性热暴露的核心代谢反应的观点，因为糖酵解中间产物和能量底物的变化表明在生理应激条件下能量代谢发生了广泛的系统适应（Buergel等人，2022年）。第二个主要簇由富含甘油三酯的脂蛋白亚类主导，表明脂质运输和脂质缓冲能力的改变是UHI影响死亡率的另一个协调途径——甘油三酯丰富的脂蛋白代谢紊乱已被认为与系统性疾病过程和代谢失调有关（Borén等人，2022年）。这些簇进一步证实，观察到的UHI-死亡率关联反映了系统层面的代谢重编程，而不仅仅是孤立的生物标志物波动（Lian和Vardhanabhuti，2024年）。

**中介和交互作用分析**
我们的研究通过中介和交互作用分析进一步阐明了特定代谢物在UHI相关死亡率效应中的双重作用。中介分析确定葡萄糖是将UHI暴露与全因死亡率联系起来的最强中介，占总效应的15.5%，这与观察到的代谢物关联模式中中枢能量代谢的突出作用一致。同时，交互作用分析显示代谢背景显著改变了UHI-死亡率关联。对于内分泌系统死亡率，12种代谢物（主要与葡萄糖处理和能量底物转化相关）与UHI暴露有显著交互作用，表明热相关死亡率风险在不同代谢状态下有所不同，而不是在整个群体中均匀作用。这些交互作用在代谢物水平的连续分布中都有观察到，表明对热暴露的敏感性取决于潜在的代谢特征（Kimball等人，2018年）。在全因死亡率层面，只有中密度VLDL中的甘油三酯、非常大HDL颗粒浓度和丙酮酸表现出显著交互作用，进一步强调了脂质代谢和能量底物利用在热应激适应中的核心作用。总体而言，这些发现支持了一种系统层面的解释，即某些代谢物既作为UHI效应的中介，也作为效应大小的调节因子。这种双重作用反映了循环代谢网络的动态调节特性，并为理解个体对城市热暴露的脆弱性提供了分子框架。

**公共卫生意义**
我们的发现对公共卫生、城市规划和气候变化及城市化背景下的健康老龄化具有重要意义。市政当局和城市规划者应实施基于证据的热缓解策略，包括扩大绿地、推广冷屋顶技术以及制定气候适应性建筑规范，以减少局部热岛强度并保护脆弱人群（D. Li等人，2024年；G. Li等人，2025年；Wu，2024年）。识别出葡萄糖和中密度VLDL中的甘油三酯等代谢中介为精准医疗开辟了新途径，这些代谢物可作为生物标志物，用于识别热相关死亡风险最高的人群，并根据个体代谢特征进行针对性干预。将代谢风险分层与环境暴露数据相结合，可以制定动态的热健康行动计划，优先保护高风险社区在热浪期间的安全。这些方法既可以在源头减轻城市热暴露，也可以通过生物学见解提高气候适应性，促进气候适应性城市中的精准医疗和健康老龄化。

**研究优势**
本研究基于英国生物银行中中年和老年城市居民的大型前瞻性队列，具有长期的中位随访时间，能够准确评估UHI暴露与死亡率之间的关联。我们使用了高分辨率的卫星UHI指标和全面的代谢组学数据，并调整了大量协变量。通过中介和交互作用分析，我们揭示了将热应激与死亡率联系起来的潜在代谢途径，填补了环境流行病学中的一个重要空白。然而，也存在局限性：基于居住坐标的UHI暴露可能无法完全反映个体的热暴露水平，未测量的因素（如室内/室外活动时间）可能导致暴露分类错误。尽管使用了可靠的国家级登记系统，死亡原因编码仍可能存在分类错误。尽管进行了广泛的调整，但仍可能存在残余混杂因素。此外，英国生物银行的参与者主要是白人（>95%），具有较高的健康意识和社会经济地位，这可能限制了其对更多多样化或弱势城市人群的普遍性（Fry等人，2017年）。未来的研究应在更多样化的队列中验证这些代谢途径。最后，当前研究缺乏关于空气污染暴露（如PM2.5、NO2）的个体水平数据。由于城市环境因素的共性，UHI暴露可能与主要空气污染物相关，这种未测量的共暴露可能导致观察到的UHI-死亡率关联中的残余混杂。

**结论**
我们的研究提供了有力证据，表明长期暴露于UHI效应是中年和老年城市居民全因死亡率和特定原因死亡率的重要环境风险因素，尤其是在内分泌系统和呼吸系统疾病方面。我们确定了关键的代谢中介——特别是葡萄糖和中密度VLDL中的甘油三酯，提供了关于热应激如何破坏能量代谢和脂质稳态的新生物学机制见解，最终导致过早死亡。葡萄糖单独解释了UHI对全因死亡率总效应的30%以上，而UHI与代谢物水平之间的交互作用进一步改变了死亡率风险，尤其是在内分泌相关死亡方面。这些发现强调了将气候适应性纳入城市规划并利用代谢特征进行精准公共卫生干预的迫切需求，以促进在温度升高背景下的城市人口健康老龄化。这项研究结合了环境流行病学和分子科学，为保护热敏感人群提供了可操作的科学证据。

**作者贡献声明**
Jiawei Gu：撰写——审稿与编辑、软件使用、项目管理、方法学、数据分析、数据管理。
Zheng Hao：撰写——初稿撰写、可视化、软件使用。
Jiahui Qiu：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、项目管理、数据分析。
Jinjun Ran：监督、项目管理、概念构思。
Yuewei Ling：撰写——审稿与编辑。
Ziyang Gong：撰写——审稿与编辑。
Lan Wu：撰写——审稿与编辑。
Hao Sun：监督、方法学、资金获取。
Mu He：监督、方法学、资金获取。

**代码可用性**
数据分析和结果表示使用R软件生成（https://www.r-project.org/）。统计分析的详细代码可向相应作者索取。

**资金情况**
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。