PM2.5通过破坏微生物群-肠道-大脑轴，加重以腹泻为主要症状的肠易激综合症小鼠的脑损伤；而白藜芦醇则具有恢复这种损伤的作用

《Environmental Pollution》：PM 2.5 exacerbates brain injury in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome mice via the disruption of the microbiota-gut-brain axis and the restoring effect of resveratrol

PM2.5通过破坏IBS-D小鼠肠道菌群平衡和肠脑轴功能加剧神经炎症及焦虑样行为，而白藜芦醇通过恢复菌群和代谢稳态发挥保护作用。

　　

陈文琪|李棠|陈珊珊|白丽荣|张淑芬|李新玲|李瑞金

山西大学环境科学研究所，太原，030031，中国

摘要

细颗粒物（PM_2.5）对神经系统健康构成日益严重的威胁，但其通过肠-脑轴对易感人群（如以腹泻为主要症状的肠易激综合症（IBS-D）的影响仍不明确。本研究探讨了PM_2.5是否加剧了IBS-D小鼠的肠-脑轴功能障碍，以及白藜芦醇（RES）是否具有保护作用。共建立了六种小鼠模型：CON、IBS-D、IBS-D+RES、PM_2.5、PM_2.5+IBS-D和PM_2.5+IBS-D+RES。通过16S rRNA测序和非靶向代谢组学分析，我们评估了肠道微生物群、代谢特征、肠道敏感性、脑组织结构及焦虑行为。测定了大脑中IL-6、MCP-1、5-HT、Iba-1、iNOS、MDA和GSH的蛋白水平，以及肠道中的色氨酸、色氨酸羟化酶1、5-HT、胆固醇、ZO-1和Occludin的水平。结果表明，PM_2.5暴露显著加剧了IBS-D小鼠的神经炎症、海马区损伤和焦虑行为。这些变化伴随着肠道屏障损伤（ZO-1/Occludin表达下调）、菌群失调（益生菌与病原体比例失衡）、代谢紊乱（色氨酸和胆固醇水平升高）、肠道和大脑中5-HT水平上升以及大脑中IL-6/MCP-1水平升高。值得注意的是，PM_2.5暴露还进一步增强了小胶质细胞的活化（Iba-1表达增加）和促炎酶的表达（iNOS升高），引发了大脑氧化应激，并抑制了肠道中的IDO1酶活性。重要的是，白藜芦醇通过恢复益生菌丰度、调节色氨酸/胆固醇代谢和增强肠道-脑屏障，有效逆转了这些异常，从而抑制了神经炎症和焦虑行为。我们的发现表明，PM_2.5通过微生物群-肠-脑轴在易感IBS-D小鼠中促进脑损伤，其中色氨酸-色氨酸羟化酶-5-HT通路是关键机制。本研究不仅揭示了PM_2.5的新的神经毒性机制，还确定了白藜芦醇作为对抗其危害作用的有效干预手段。

引言

全球空气污染的加剧使得细颗粒物（PM_2.5成为重要的公共卫生威胁。国际癌症研究机构将其归类为人类致癌物（第1组），由于其能够深入肺泡、进入血液循环并引起肺外损伤，因此具有显著风险（Han等人，2024年；Ye等人，2023年；Zhen等人，2025年）。虽然PM_2.5的心肺效应已被充分证实（Liu等人，2023a年；Yue等人，2019年），但其对中枢神经系统（CNS）的影响也日益受到关注。流行病学和毒理学研究表明，PM_2.5暴露与中风、神经退行性疾病和焦虑的风险增加有关（Liang等人，2025年；Wang等人，2023年；Yang等人，2023年）。PM_2.5诱导的神经毒性的可能机制包括全身性炎症、氧化应激、小胶质细胞活化以及颗粒物直接迁移到大脑（Liang等人，2025年；Qi等人，2022年；Zhang等人，2025年）。

新的证据表明，这些初始损伤会严重破坏肠道屏障的完整性并引发菌群失调，通过肠-脑轴触发一系列连锁反应（Ran等人，2021年；Yang等人，2025年）。PM_2.5还可进入胃肠道，可能扰乱肠道微生物群（Luo和Chen，2025年；Sun等人，2024年）。现已明确，肠道微生物群通过多种途径调节大脑功能，包括产生神经活性代谢物（如短链脂肪酸）、调节色氨酸代谢和血清素（5-HT）的合成（Cryan等人，2019年；Gao等人，2020年；Liu等人，2023b年）。特别是色氨酸代谢在肠-脑通信中起着关键作用，其代谢物5-HT调节肠道运动和CNS功能（Sinha等人，2024年；Sun等人，2022年）。肠道微生物群的改变会影响色氨酸的可用性和5-HT的合成，从而影响神经炎症和行为（Clarke等人，2013年；Rothhammer等人，2016年）。

肠道-脑轴的完整性对维持全身健康至关重要，其紊乱与多种疾病相关，包括肠易激综合症（IBS）（Yuan等人，2023年）。IBS是一种常见的功能性胃肠道疾病，全球患病率约为9.2%（Oka等人，2020年）。尤其是以腹泻为主要症状的IBS-D亚型，其特征是慢性内脏高敏感性、肠道运动异常和肠道通透性增加，常伴有肠道菌群失调和5-HT信号传导紊乱（Altomare等人，2021年；Koloski等人，2016年）。值得注意的是，IBS-D患者可能对环境刺激更为敏感，因为他们原有的肠道屏障功能障碍和微生物失衡可能会放大吸入污染物的神经毒性效应（Forns等人，2018年）。加州的一项大规模前瞻性研究显示，PM_2.5暴露显著增加了IBS的风险，每增加1 μg/m³的PM_2.5浓度，IBS发病率增加0.02例/100人年（Okafor等人，2023年）。这表明PM_2.5暴露与IBS病理生理学之间存在潜在交互作用。这种原有的屏障功能障碍可能增加IBS-D患者对环境毒素（如PM_2.5）的敏感性（Forns等人，2018年）。

尽管已有研究分别报道了PM_2.5诱导的神经炎症、肠道微生物群改变和色氨酸-5-HT轴参与的各个组成部分，但尚未有研究将这些因素结合在IBS-D的背景下进行综合分析。具体来说，尚不清楚PM_2.5诱导的菌群失调是否会导致IBS-D小鼠中色氨酸代谢和5-HT信号传导的独特变化，以及这些变化是否会导致神经炎症和焦虑行为。

肠道微生物群对色氨酸代谢和5-HT合成具有关键调节作用。有益益生菌的减少（它们能增强肠道屏障并产生神经保护性代谢物，Krumbeck等人，2018年）可能是PM_2.5诱导的菌群失调的关键后果。这种紊乱会损害必需代谢物的产生，影响肠道和大脑功能。然而，从PM_2.5暴露到肠道菌群失调、特定色氨酸代谢物改变以及随后的神经炎症的因果途径仍不明确。直接证明PM_2.5引起的微生物变化与特定代谢变化和神经结果之间关联的证据仍缺乏。

鉴于肠道微生物群和色氨酸代谢在肠道-脑轴稳态中的关键作用，我们假设PM_2.5暴露通过引发菌群失调和改变色氨酸代谢来破坏这种平衡，从而导致脑损伤。

煤炭化工产业是太原市的支柱产业，该地区PM_2.5是一种常见的空气污染物。基于此，本研究构建了IBS-D小鼠模型和系统性PM_2.5暴露模型。我们发现，太原地区的PM_2.5暴露可能通过引发肠道菌群失调和扰乱色氨酸及胆固醇代谢来加剧IBS-D症状，从而破坏肠-脑轴。我们还建立了IBS-D和PM_2.5暴露的小鼠模型，结合组织病理学检查、行为测试、16S rRNA基因测序和非靶向代谢组学方法，系统地揭示了环境暴露、肠道微生物、宿主代谢和神经结果之间的相互作用。这一发现不仅揭示了PM_2.5加重IBS-D的新神经毒性机制，还证明了白藜芦醇在恢复肠-脑轴稳态方面的有效性。这项工作为PM_2.5相关的肠道-脑轴障碍提供了重要见解，并强调了白藜芦醇干预措施在减轻有害空气颗粒物不良健康影响方面的潜力。

鉴于PM_2.5暴露对IBS-D患者的复合健康风险，确定有效的干预措施至关重要。白藜芦醇（RES）是一种天然多酚，具有抗炎和益生元特性，在代谢和胃肠道疾病中显示出益处（Hou等人，2019年；Roshani等人，2022年），因此可能是对抗PM_2.5引起的肠-脑轴紊乱的有希望的候选物质。然而，尚不清楚RES是否能在这一背景下减轻PM_2.5对色氨酸代谢和肠道微生物群的调节紊乱。

动物实验

动物

从北京维塔尔河实验室动物技术有限公司（中国北京）购买了54只4周大的特定病原体-free（SPF）昆明雄性小鼠。经过7天的适应期后，按照先前验证的方案（Li等人，2020a），通过每日灌胃番泻叶煎剂（0.6 g/kg小鼠，0.6 g/ml）并结合束缚应激（灌胃后1小时开始，持续1小时）建立了IBS-D模型，共2周。建模后，AWR评分为2分或

结果

暴露期间，平均PM_2.5浓度为78.80 μg/m³。主要重金属成分包括Na（756.56 ± 176.18 ng/m³）、K（322.19 ± 80.38 ng/m³）、Mg（241.53 ± 42.96 ng/m³）、Ca（209.18 ± 60.33 ng/m³）、Zn（79.38 ± 8.02 ng/m³）和Pb（17.55 ± 3.76 ng/m³）。主要的多环芳烃包括氟蒽（FLA，62.53 ± 19.19 ng/m³）、苯[a]蒽（BaA，49.44 ± 15.16 ng/m³）、菲（PHE，37.85 ± 12.71 ng/m³）、芘（PYR，31.69 ± 9.36 ng/m³）、苯并[b]氟蒽（BbF，

讨论

多项证据支持我们IBS-D小鼠模型的有效性。首先，与人类IBS-D的功能特征一致，我们的模型表现出内脏高敏感性、粪便性状改变和肠道通透性增加（ZO-1/Occludin表达下调），但没有明显的结肠炎症或组织损伤（Chen等人，2023年；Chen等人，2024年）。这种“低度炎症”表型将IBS-D与通常表现为炎症的肠炎区分开来

结论

总之，本研究表明，PM_2.5暴露通过破坏微生物群-肠-脑轴，加剧了易感IBS-D患者的神经功能障碍。我们发现PM_2.5加重了肠道屏障损伤，减少了益生菌的丰度，并显著改变了代谢途径，尤其是涉及色氨酸和胆固醇代谢的途径。这些肠道紊乱促进了5-HT的过度产生，当5-HT到达大脑时，会引发

作者贡献声明

陈珊珊：研究、数据管理。白丽荣：研究、数据管理。张淑芬：资源提供、研究。李新玲：研究。陈文琪：初稿撰写、正式分析、数据管理。李棠：撰写、审稿与编辑、数据管理。李瑞金：撰写、审稿与编辑、项目管理、方法学设计、资金获取、概念构思

未引用参考文献

Liu等人，2023d；Zheng等人，2025年。

利益冲突声明

作者声明没有实际或潜在的利益冲突。

伦理声明

本研究获得了山西大学科学研究委员会的批准（SXULL2024107）。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文工作的实际或潜在利益冲突。

致谢

本工作得到了山西省中医药管理局（编号：2024ZYYB052）和国家自然科学基金（编号：22176116）的支持。