内质网应激介导了由全氟壬氧基苯磺酸钠（sodium perfluorononenoxybenzene sulfonate）暴露引起的氧化应激所导致的内皮损伤和动脉粥样硬化形成过程

《Environmental Research》：Endoplasmic reticulum stress mediates oxidative stress-driven endothelial impairment and atherogenesis induced by sodium perfluorononenoxybenzene sulfonate exposure

OBS通过激活PERK-eIF2α-ATF4内质网应激通路和NF-κB信号通路引发内皮功能障碍和动脉粥样硬化，氧化应激是启动级联反应的关键因素。

　　

张博翔|刘泽明|李青|田明明|高月|岸宏子|徐丹

大连海事大学环境科学与工程学院环境系统生物学研究所，中国大连凌海路1号，116026

摘要

全氟壬氧基苯磺酸钠（OBS）作为全氟辛基磺酸钠（PFOS）的替代品，已在环境和人体血液中频繁被检测到。尽管研究表明OBS暴露是与内皮功能障碍相关的心动脉粥样硬化的新型风险因素，但其潜在的分子机制仍不清楚。在本研究中，使用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行的体外实验表明，OBS暴露会诱导氧化应激，激活内质网应激（ERS）的PERK–eIF2α–ATF4轴，并触发NF-κB信号通路。通过使用N-乙酰半胱氨酸（NAC，一种抗氧化剂）、4-苯基丁酸（4-PBA，一种ERS抑制剂）和BAY 11-7082（一种NF-κB信号通路抑制剂）进行药理学抑制，揭示了一个连续的病理级联反应：氧化应激首先启动ERS并损害内皮屏障功能，进而导致NF-κB激活，从而引发炎症反应、单核细胞黏附和内皮迁移障碍。与这些发现一致，体内实验在ApoE^-/^-小鼠中显示，OBS暴露会导致主动脉组织的内皮损伤、胶原蛋白沉积和氧化应激，并上调ERS及相关炎症标志物的表达。这些结果表明，ERS在OBS诱导的内皮功能障碍中起着关键的中介作用，突显了OBS作为PFOS替代品可能带来的心血管危害。

引言

心血管疾病（CVDs）是全球人类死亡的主要原因（Chong等人，2025年）。2021年，全球共有6.12亿例CVD病例，占所有死亡人数的26.8%（Tan等人，2025年）。动脉粥样硬化（AS）被广泛认为是各种CVD的起始因素和主要病理基础。血管内皮细胞作为血液与血管壁之间的动态屏障，内皮功能障碍会导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在内膜下的异常沉积，从而触发AS的病理级联反应（Bjorkegren和Lusis，2022年）。因此，内皮功能障碍在AS的进展中起着关键作用。

环境暴露已被认为是AS的主要驱动因素，其中全氟烷基物质（PFAS）已成为一个值得关注的污染源（Lind和Lind，2020年；Meneguzzi等人，2021年）。全氟壬氧基苯磺酸钠（OBS）作为全氟辛基磺酸钠（PFOS）的替代品，已被广泛应用于消防等领域。因此，OBS在环境中的污染现象十分普遍，包括地表水（高达3.2 × 10³ ng/L）、湖泊（0.0372 ng/L）、沉积物（0.81 ng/g）和野生动物血液（144 ng/mL）（Bao等人，2017年；Chen等人，2020年；Jiao等人，2022年；Shi等人，2020年；Xu等人，2017年）。值得注意的是，OBS也在人母体血清中被检测到（0.711 ng/mL）（Li等人，2020a年）。毒理学优先指数评分进一步表明，OBS可能比PFOS具有更高的健康风险（Hu等人，2023年）。最近的研究发现，中国玉北河和高北店湖中的OBS浓度已经超过了PFOS（Shi等人，2020年）。鉴于OBS使用量的持续增加以及缺乏相应的管理策略，预计未来OBS暴露带来的健康风险将超过PFOS。因此，研究OBS对AS的影响至关重要。

值得注意的是，PFOS暴露与颈动脉内膜中层厚度增加有关，尤其是在内皮微粒水平升高的个体中，这表明其在AS进展中的内皮损伤作用（Lin等人，2016年；Lind等人，2017年）。同样，OBS也被发现会在血液中积累并破坏血管稳态（Huang等人，2021年；Wang等人，2019年）。我们最近的研究进一步证明，OBS通过内皮功能障碍和血脂异常在ApoE^?/?小鼠中促进动脉粥样硬化（Zhang等人，2025年）。尽管OBS在结构上与PFOS相似，但其毒性机制似乎有所不同（Wang等人，2023a年；Wang等人，2022年），因此迫切需要阐明其在哺乳动物中的具体血管损伤机制。

活性氧（ROS）的过度产生是AS中炎症和内皮功能障碍的公认驱动因素（Batty等人，2022年；Forrester等人，2018年；Yan等人，2024a年），部分通过激活核因子κ-B（NF-κB）信号通路发挥作用（Morgan和Liu，2011年；Yan等人，2024b年）。我们之前的研究发现，OBS会激活人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中的NF-κB通路并上调炎症细胞因子，表明ROS可能是这一过程的潜在介质（Zhang等人，2025年），尽管其背后的机制仍需进一步研究。在晚期AS病变中，由氧化应激、高胆固醇血症和饱和脂肪酸积累引起的持续未折叠蛋白反应（UPR）激活所引发的内质网应激（ERS）最终会促进内皮细胞凋亡（Yang等人，2020年）。然而，OBS促进AS进展的具体机制尚未完全明了。

在这项研究中，我们使用HUVECs和ApoE^?/?小鼠作为体外和体内模型，探讨OBS如何促进AS的进展。我们特别关注氧化应激、ERS和NF-κB信号通路的作用及其在OBS诱导的内皮损伤中的潜在级联相互作用。阐明这一级联调控机制对于更全面和准确地评估PFOS替代品带来的生态和健康风险至关重要。

细胞培养和处理

HUVECs和人单核白血病细胞（THP-1）购自中国上海的中桥新洲生物技术有限公司。细胞在RPMI-1640培养基（C11875500BT，Gibco，美国大岛）中培养，培养基添加了10%的胎牛血清（FSP500，Ex-Cell Bio，中国苏州），培养条件为37°C和5%的CO₂。OBS（CAS：70829-87-7，纯度>98%）溶解在二甲基亚砜（DMSO）中作为储备溶液。根据我们之前的研究（Zhang等人，2025年），HUVECs被暴露于

OBS对HUVECs基因表达谱的影响

为了阐明OBS诱导的内皮功能障碍的机制，我们对暴露于20 μmol/L OBS 48小时后的HUVECs进行了RNA测序分析。PCA结果显示，PC1和PC2分别占总转录组变异的76.4%和11%（图1A）。值得注意的是，在PC1轴上，OBS处理组与DMSO对照组之间存在明显的分离，表明OBS诱导了全局基因表达谱的显著变化

结论

总之，本研究表明OBS会导致内皮损伤并促进AS的发展，氧化应激是这一过程的起始事件。氧化应激触发ERS，进而激活PERK–eIF2α–ATF4信号通路，破坏内皮屏障完整性，导致NF-κB激活，从而引发炎症反应、单核细胞黏附和内皮迁移障碍。这些发现揭示了OBS诱导的心血管疾病的分子机制

作者贡献声明

高月：研究、概念构思。岸宏子：概念构思。徐丹：撰写——审稿与编辑、可视化、验证、监督、资源提供。张博翔：撰写——初稿、软件使用、方法学设计、研究、数据管理。刘泽明：验证、软件使用、研究。李青：验证、研究、概念构思。田明明：项目管理、研究、资金获取

未引用参考文献

Lu-Chen等人，2025年；Malhotra和Kaufman，2007年。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

资助

本工作得到了辽宁省重点研发计划（资助编号：2025JH2/101800320）、中央高校的基本研究基金（3132025171）以及大连海事大学的优秀博士论文培养计划（34012507）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。