利用连续流化学发生器原理，通过过氧乙酸实现苯甲醛氧化反应的设计，从而提高反应的安全性

《Process Safety and Environmental Protection》：Harnessing continuous-flow chemical generator concept for inherently safer design of benzaldehyde oxidation with peracetic acid

苯甲醛氧化过程热风险经Stoessel临界性图评估为Class 3，存在热失控隐患。通过微反应器构建连续流体系，结合原位合成过氧醋酸技术，在14.2分钟内实现79.3%产率，较半批次模式缩短反应时间84.3%，并显著降低热失控风险。

　　

陈鹏宇|刘鹏鹏|马凯|朱志超|傅刚|倪雷|孙冰|姜俊成

南京工业大学安全科学与工程学院，中国南京211816

摘要

过氧化物在工业应用中被广泛用作优异的氧化剂。然而，它们容易发生热分解，其氧化过程通常伴随着强烈的热量释放，存在相当大的热失控风险。因此，与过氧化物氧化相关的过程安全问题应得到重视。在这项工作中，我们首先研究了半批次模式下苯甲醛与过氧乙酸的氧化反应。通过使用Stoessel临界图进行风险评估，确定该过程的热危险等级为3级。尝试更换底物和进料反应物以降低热失控风险，但并未见效。为了提高该过程的安全性，随后基于“本质更安全设计”的强化原理，将其转化为连续流模式。系统研究了包括温度、停留时间和摩尔比在内的反应条件的影响。采用贝叶斯优化方法，以苯甲酸产率和E因子作为响应变量，对氧化过程进行了优化。连续流模式的产率（79.3%）与半批次模式相当（79.5%），同时反应时间从90分钟缩短至14.2分钟。此外，通过利用化学发生器概念，过氧乙酸在反应过程中原位合成并立即消耗，进一步增强了过程安全性。

引言

苯甲酸（BzA）是最简单的芳香酸，广泛应用于化工、制药和食品行业（Du等人，2024年；Loginov和Konoplev，2018年；Mao等人，2019年）。其合成主要依赖于甲苯的氧化。由于反应温度高以及反应物的易燃性和毒性，存在显著的安全隐患（Ge等人，2005年；Shi等人，2024年）。为了降低这些风险，一些研究致力于在较温和的反应条件下利用过氧化氢开发苯甲醛（BzH）的氧化路线。然而，这些方法通常依赖于复杂且昂贵的催化剂（Meng等人，2014年；Sancineto等人，2015年）。作为低成本且环保的氧化剂，过氧乙酸（PAA）具有更好的选择性，适用于烯烃环氧化、Baeyer–Villiger氧化等应用（Kiejza等人，2021年；Murphy等人，2003年；Szelwicka等人，2019年）。最近也有报道指出PAA在BzH氧化中的应用（Pikh等人，2016年）。然而，涉及PAA的氧化过程通常伴随着较高的安全风险，这主要源于两个因素。首先，PAA中的过氧键在高温下会发生均裂，引发放热自分解，可能导致热失控甚至爆炸（Wang等人，2015年；Wang，2018年）。其次，氧化反应通常是高度放热的。一旦过程出现问题（例如冷却失败），反应产生的大量热量会导致温度迅速上升，最终引发事故（Jiang等人，2021年；Song等人，2022年；Martin等人，2017年）。Vianello等人（2018b，2018a）通过热分析技术研究了PAA催化大豆油环氧化的热危险性。结果表明，PAA的分解会导致系统温度和压力的突然升高，而大豆油环氧化过程在进料和混合过程中会产生大量热量。因此，过程安全性是PAA在BzH氧化应用中的主要关注点。提高过程安全性需要基于对热风险的识别和评估，其中关键是对材料分解和反应过程中热量释放的定量分析（Cheng等人，2021年）。通过热分析技术，可以获得表征热行为的关键热参数（Chen等人，2023年；Yao等人，2023年）。最终，基于这些数据和适当的风险评估系统进行评估，为过程的安全设计提供了核心依据（Jiang等人，2019年）。Liu等人（2024年）使用Stoessel临界图等方法对pendimethalin的硝化合成过程进行了风险评估，确定该过程的风险等级为3级。

“本质更安全设计”（ISD）在过程开发的早期阶段越来越受到关注，它基于五个原则来提高过程安全性，包括减弱、替代、强化/最小化、简化和限制（Kletz，2003年；Srinivasan和Natarajan，2012年）。这一设计概念已应用于各种工业场景，包括化工行业（Norouzi，2024年）、核工业（Sravanthi等人，2017年）、 offshore行业（Zanobetti等人，2023年）等。为了评估过程的内在安全性，还开发了多种安全评估工具，如原型本质安全指数（PIIS）（Edwards等人，1996年）、本质热失控危险指数（ITHI）（Jiang等人，2019年）和修正的本质热失控危险指数（m-ITHI）（Chen等人，2023年）。作为一种强大的技术，微化学技术在过去几十年中已广泛应用于化学反应。将传统的批次过程转化为微通道连续流过程被认为是ISD的有效策略。与传统批次反应器相比，微结构连续流反应器具有更高的质量和热量传递效率，并显著减少了反应物的在线总库存。这些特性符合ISD的“强化/最小化”原则，从而降低了热失控的潜在性和严重性，提高了过程安全性（Hessel等人，2024年；Vijaya Bhaskar等人，2024年）。许多高风险过程，如氧化（Chen等人，2022年；Zhang等人，2025年）、过氧化（Xia等人，2023年）和硝化（Fu等人，2022年；Xu等人，2023年），已经成功从批次模式转化为连续流模式。此外，为了避免某些不稳定或危险物质的运输、储存和处理，微反应器还可以作为“化学发生器”，在反应过程中原位合成危险物质并立即消耗（Dallinger等人，2020年）。这进一步增强了过程安全性。Ryan等人（2023年；Ryan等人，2024年）介绍了一种连续流过程设计，在该设计中，PAA通过酸性树脂催化原位合成，并直接参与原料的催化氧化。研究表明，这种连续流过程设计在各种烯烃环氧化和醇氧化过程中能够保持高产率。Yang等人（2023年）研究了通过Baeyer-Villiger氧化连续合成ε-己内酯的方法。PAA在原位合成，并开发了一种具有高选择性和产率的两步过程。Zhang等人（2023年）报道了一种连续流过程，用于将3-二甲基-4-甲基硫溴苯氧化为硫化物。该两步连续流过程被优化为三流微混合过程，将PAA的原位合成与氧化反应同步进行。Prieschl等人（2021年）开发了一种三流混合过程，用于使用原位合成的过氧酸和PAA将醛类氧化为酸。该过程已被证明适用于多种芳香族和脂肪族醛类。然而，尽管通过连续流策略在化学合成方面取得了显著进展，但尚未有研究报道其如何提高过氧乙酸介导的BzA合成的安全性。

在连续流中的过程优化是一项繁琐且耗时的任务，因为系统通常涉及多个变量（如停留时间t_res）、温度、化学计量等）之间的复杂相互作用。这些参数的微小变化都可能显著影响结果（Taylor等人，2023年）。为了解决这个问题，贝叶斯优化——一种基于机器学习的方法——因其能够在最少实验数据的情况下高效导航高维参数空间而被广泛使用（Guo等人，2025年）。Zhang等人（2024年）应用贝叶斯优化同时最大化时空产率（STY）并最小化连续Schotten-Baumann反应中的E因子。仅需39次实验即可获得帕累托前沿和一组最优参数，显示出比传统动力学建模优化方法更高的效率。Sagmeister等人（2022年）报道了一个基于贝叶斯优化的自优化反应器平台。在该平台上，一个包含七个变量和三个目标的复杂两步反应通过85次迭代成功优化。

目前，对过氧乙酸介导的BzH氧化相关的热风险（图1）的理解还不够充分。此外，微化学技术如何提高该反应的过程安全性仍需进一步探索。因此，在本文中，我们首先使用量热技术研究了半批次模式下该反应的热危险性。然后，使用微反应器将过程转化为连续流模式。分析了反应条件的影响，并采用多目标贝叶斯优化（MOBO）进行过程优化。利用原位PAA合成的便利性，进一步调整了流动过程以提高安全性。在这项工作中，过程风险评估为过程开发和安全生产提供了可靠的安全参数。同时，从传统的半批次过程向连续流过程的转变显著降低了热失控的风险，提高了生产过程的安全性。

材料

乙酸（AcOH，AR，≥99.5%）、30%过氧化氢（H₂O₂，AR）、碘化钾（KI，AR，≥99.0%）和苯甲醛（BzH，AR，≥98.5%）均购自Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd。苯甲酸（BzA，GC，≥99.5%）、苯甲醛（BzH，GC，≥99.9%）、硫酸锰（MnSO₄，AR，≥99.0%）和钼酸铵（(NH₄)₂MoO₄，AR，≥99.0%）均购自Shanghai Macklin Biochemical Co., Ltd。三氟乙酸（TFA，GR，≥99.5%）和0.1000摩尔/升硫代硫酸钠也购买了相关试剂。

过氧乙酸的制备

H₂O₂和AcOH反应合成PAA是一个平衡反应（Maralla和Sonawane，2019年）。为了在短时间内获得相对高浓度的PAA溶液，研究了不同的反应条件。

表1总结了在不同操作条件下PAA合成的结果。首先尝试了不加H₂SO₄的反应。然而，即使经过60分钟，也几乎没有形成PAA（条目1）。随着催化剂量的增加，PAA浓度逐渐升高（条目2至

结论

本研究重点关注了PAA介导的BzH氧化的过程安全性。揭示了该过程的热危险性。随后通过利用连续流化学发生器概念进行了本质更安全的设计。主要结论如下：

通过加速率量热分析，发现PAA对热量敏感，在绝热条件下的分解起始温度为53.8°C。半批次模式下的反应量热显示

未引用的参考文献

(Chen等人，2023年；Chen等人，2022年；Jiang等人，2020年；Liu等人，2024年)

CRediT作者贡献声明

姜俊成：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取。朱志超：可视化、软件、数据管理。马凯：研究、数据管理。刘鹏鹏：研究、正式分析、数据管理。陈鹏宇：撰写——初稿、可视化、验证、正式分析、数据管理。倪雷：撰写——审稿与编辑、监督、方法学、资金获取。傅刚：撰写——审稿与编辑、方法学、资金

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者衷心感谢国家关键化学安全实验室（SKLCS-2025002）开放项目、国家自然科学基金（52334006、52274209、52504228）以及江苏省科学技术青年人才支持计划的财政支持。