《Ecological Modelling》：Modeling the spatial dynamics of phage-driven perturbations in a bacterial cross-feeding system
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噬菌体捕食通过感染不同代谢专一菌种影响空间异质性化学滞留器中细菌交叉喂养的稳定性。模型显示单独感染某菌种仍可维持共存，而同时感染导致醋酸菌崩溃，空间结构通过暂时维持传播波稳定系统，但长期噬菌体压力下仍无法恢复。
Parsa Pakzad|Donald DeAngelis
美国佛罗里达州科勒尔盖布尔斯市迈阿密大学Cox科学中心生物系，邮编33146
摘要
微生物种群之间的代谢物交换——即交叉喂养——是复杂微生物群落组织和稳定性的基础。虽然资源可用性、空间结构以及“作弊者”（指不参与合作的微生物）的存在等生态因素已被证明会影响交叉喂养相互作用，但病毒捕食在这些相互作用中的作用仍不甚明了。噬菌体可以减少交叉喂养伙伴的数量，改变代谢物流动，并重新塑造群落间的相互作用，然而大多数先前的研究都集中在混合均匀的系统上，因此空间异质性的影响尚未得到解决。
在这里，我们扩展了一个先前开发的具有空间明确性的化学计量器-晶格模型，该模型描述了以葡萄糖为专性底物和以醋酸为专性底物的细菌之间的交叉喂养现象，并纳入了噬菌体的捕食作用。该模型模拟了代谢物的耦合反应-扩散动态以及细菌和病毒种群在二维晶格上的局部扩散。我们研究了三种感染情景：(i) 噬菌体仅感染葡萄糖专性菌株，(ii) 噬菌体仅感染醋酸专性菌株，或 (iii) 同时感染两种菌株。模拟结果显示，噬菌体对单一菌株的捕食会降低其数量，但仍能维持所有种群之间的稳定共存。相反，当两种菌株都易感时，醋酸专性菌株的崩溃会破坏交叉喂养相互作用，导致群落不稳定。空间结构通过局部保留代谢物和支持短暂的行波模式来缓解这些效应，尽管这些时空结构在持续的噬菌体压力下最终会消散。
综上所述，这些结果强调了空间异质性和感染特异性如何共同决定病毒捕食是会破坏还是维持代谢合作。
引言
交叉喂养，也称为代谢合作，指的是微生物种群之间的代谢物交换，其中一种物种的代谢副产物或分泌化合物成为另一种物种所需的营养物质。这种相互作用对于微生物群落的组织至关重要，因为它们产生了影响种群动态、群落多样性和生态稳定性的代谢依赖性（Morris等人，2013年；Zelezniak等人，2015年）。交换的代谢物可以是像醋酸或乳酸这样的过剩产物，也可以是包括维生素和氨基酸在内的必需分子。交叉喂养可以以单向方式进行，例如当利用葡萄糖的细菌分泌醋酸来支持醋酸专性细菌的生长时；或者在互惠网络中，双方都能从中受益。除了成对相互作用外，交叉喂养通常扩展到复杂的、多方向的网络，从而构建整个共生体（Fritts等人，2021年；McKinlay，2023年）。重要的是，通过允许代谢特化和生态位划分，交叉喂养减轻了直接的资源竞争，并为原本竞争的物种提供了稳定的共存机制（Pfeiffer和Bonhoeffer，2004年；Harcombe，2010年；Estrela等人，2021年）。这些动态在从宿主相关微生物组到土壤和工程生物反应器等多种环境中都有观察到，突显了交叉喂养作为微生物群落组装和持久性的基本驱动因素（Mee等人，2014年；Goldford等人，2018年）。
微生物交叉喂养相互作用的出现和稳定性受到多种生态和进化因素的影响。资源可用性是一个主要决定因素，因为底物的类型和浓度限制了交换代谢物的生产和消耗（Gudelj等人，2010年；Seth等人，2014年；Zelezniak等人，2015年；Hoek等人，2016年；Pacheco等人，2019年；Estrela等人，2021年）。空间结构也通过控制代谢物的扩散和局部种群密度来强烈调节交叉喂养；在结构化的环境中，交换的代谢物会保留在生产者附近，促进稳定共存，而在混合均匀的环境中，这些好处会被稀释，竞争会加剧。“作弊者”（指不参与互惠交换的微生物）的存在可能会破坏合作网络，尽管空间隔离和频率依赖的选择可以缓冲这种崩溃（Nadell等人，2008年；Kim等人，2008年；Mitri等人，2013年；Momeni等人，2013年；Morris等人，2013年；Datta等人，2016年；Pande等人，2016年；Goldford等人，2018年；Ratzke等人，2018年）。实验环境也会影响结果：在批次培养中，营养脉冲和代谢物积累通常会产生短暂的交叉喂养现象，而在化学计量器中，连续的营养供应和清洗则有利于更稳定、长期的相互作用（Pfeiffer等人，2001年；Pfeiffer和Bonhoeffer，2004年；Gudelj等人，2007年；Harcombe，2010年；Khandelwal等人，2013年；Dolin?ek等人，2016年；Estrela和Brown，2018年；Pacheco等人，2019年）。
除了这些因素外，病毒捕食是一个额外的但尚未充分研究的决定因素。噬菌体可以直接减少交叉喂养伙伴的数量，间接改变代谢物流动，或者通过促进抗性或替代性代谢类型来重塑网络（Fuhrman，1999年；Thingstad，2000年；Rodriguez-Valera等人，2009年；Payet和Suttle，2013年；Thingstad等人，2014年；Weitz等人，2017年）。噬菌体可以以反直觉的方式重塑交叉喂养群落，因为它们的影响超出了对易感宿主的直接杀伤；它们还重新连接了维持合作伙伴的代谢交换。Harcombe和Bull（2005年）首次证明，在两种物种系统中，噬菌体感染不仅会降低目标宿主的密度，还会通过缓解对共享资源的竞争间接促进非宿主的生长。后来，Fazzino等人（2020年）在一个大肠杆菌（E. coli）-沙门氏菌（Salmonella enterica）的互惠关系中展示了噬菌体感染一种物种可能会增加另一种物种的产量，这似乎是一个悖论性的结果。这是因为T7噬菌体感染大肠杆菌后释放了沙门氏菌可以代谢的细胞碎片，而大肠杆菌中的抗性进化导致部分突变体分泌更多的碳，从而增强了交叉喂养。相反，噬菌体对沙门氏菌的攻击会延缓整个群落的生长，但对最终产量影响不大，再次强调了非线性的结果。
在后续研究中，Fazzino等人（2020年）表明，噬菌体混合物是否抑制细菌病原体取决于代谢物交换如何将病原体与其非宿主伙伴联系起来；反直觉的是，同时针对病原体及其非宿主交叉喂养伙伴比单独针对病原体更有效。最后，Bisesi等人（2024年）提供了一个理论和实验框架，表明细菌相互作用的性质（竞争与互惠）改变了噬菌体的进化轨迹：在合作（交叉喂养）环境中，噬菌体会进化为更专一地针对宿主，而在竞争环境中，选择则有利于广食性噬菌体。这些发现说明了为什么噬菌体对微生物合作的影响并非简单直接。病毒捕食可能会根据生态背景、代谢物泄漏以及宿主和噬菌体的进化反应而破坏、加强或增强交叉喂养。
尽管先前的研究提供了关于噬菌体如何重塑交叉喂养相互作用的重要见解，但它们大多是在混合均匀或简化的环境中进行的。因此，由代谢物和细菌扩散引起的空间动态和异质性的作用尚未得到充分探讨。为了填补这一空白，我们开发了一个具有空间明确性的化学计量器-晶格模型，以研究以葡萄糖为专性底物和以醋酸为专性底物的细菌种群之间的交叉喂养相互作用。该建模框架受到一个广泛研究的实证系统的启发，即在以葡萄糖为唯一有限资源的大肠杆菌种群中，葡萄糖专性菌株不完全代谢葡萄糖并分泌醋酸作为副产物，随后可以被醋酸专性菌株利用（Helling等人，1987年；Rosenzweig等人，1994年；Kinnersley等人，2009年；Kinnersley等人，2014年；Yang等人，2020年）。我们提出的模型是在二维晶格上实现的，代谢物动态由反应-扩散方程控制。代谢物和细菌种群都根据包含随机成分的概率性细胞间移动规则在网格上扩散。利用这个框架，我们展示了在中等醋酸浓度下，两种菌株的共存得益于行波的形成，其中葡萄糖专性菌株向醋酸丰富的区域扩散，同时调节醋酸水平，使其后方的醋酸专性菌株能够生长（Pakzad和DeAngelis，2026年）。
在本研究中，我们扩展了之前的模型（Pakzad和DeAngelis，2026年），加入了噬菌体捕食作用，以研究空间异质性如何调节噬菌体对交叉喂养相互作用的影响。我们考虑了三种情景：噬菌体仅感染葡萄糖专性菌株，仅感染醋酸专性菌株，或同时感染两种菌株。模拟结果显示，当噬菌体针对单一菌株时，两种细菌菌株和噬菌体可以长期共存，尽管目标宿主的生物量减少了。相反，当两种菌株都易感时，醋酸专性菌株无法持续存在，从而破坏了交叉喂养相互作用。值得注意的是，在噬菌体捕食下出现了与我们早期工作中观察到的类似的行波模式，但这些时空结构在多次噬菌体-宿主相互作用循环后最终消散了。
模型描述和参数
我们模拟了一个由两种细菌菌株N1和N2组成的微生物群落的动态，这两种菌株参与交叉喂养相互作用，并且还有一个裂解性噬菌体（例如T噬菌体）存在于空间化学计量器晶格环境中。模型基于以下假设：(i) 两种菌株都消耗葡萄糖并释放醋酸作为代谢副产物；(ii) N1是葡萄糖专性菌株，在葡萄糖上的生长速率更高，而N2是醋酸专性菌株，生长速率也更高
葡萄糖专性菌株的噬菌体感染
在这种情况下，噬菌体被设计为专门感染葡萄糖专性细菌种群。如方法部分所述，噬菌体在时间步长5000时被引入，以便在噬菌体入侵之前建立两种细菌种群之间的交叉喂养相互作用。噬菌体引入后，所有种群最终达到了稳定共存状态。然而，由于噬菌体的裂解作用，葡萄糖专性菌株的数量显著下降。
讨论
在所有三种感染情景中，噬菌体的引入显著改变了交叉喂养系统的空间和时间组织。当噬菌体仅感染葡萄糖专性菌株时，两种细菌种群和噬菌体达到了稳定共存，但噬菌体的增殖破坏了葡萄糖专性菌株特有的行波结构，导致这种空间结构的最终消失。相比之下，当噬菌体针对醋酸专性菌株时，
CRediT作者贡献声明
Parsa Pakzad：撰写——原始草稿、可视化、验证、软件开发、方法论、研究、正式分析、概念化。Donald DeAngelis：撰写——审稿与编辑、验证、监督、项目管理、方法论、研究、正式分析。
