《Environmental Research》：Associations Between Short-term Temperature Variability and DNA Methylation Aging: Evidence from a population-based cohort in Taiwan
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温度波动与DNA甲基化年龄加速的关联性研究：基于台湾生物库数据，评估短期温度波动（DTR、TCN、TV）及热指数（HI）对DNA甲基化年龄的影响，发现低和高温度波动均显著加速生物年龄，且温暖季节及高湿度条件下（HI）的关联更显著。
Kuan-Chih Chiu|Chu-Chih Chen|Yen-Tsung Huang|Chen-Yu Liu
台湾国立大学公共卫生学院环境与职业健康科学研究所，17 Xuzhou Road, Taipei 100025, 台湾
摘要
气候变化改变了温度变化的幅度和模式，然而，其与生物衰老之间的关系仍不甚明了。本研究评估了2008年至2016年间从台湾生物银行招募的2,084名参与者中短期温度变化与DNA甲基化年龄之间的关联。通过六个指标测量了7天内的温度变化：计算了日温差（DTR）、相邻天数之间的温度变化（TCN）以及温度变异性（TV）的环境温度和热指数（HI）。年龄加速定义为DNA甲基化年龄与实际年龄之间的差异。使用广义加性模型（GAMs）来量化温度变化与年龄加速之间的关联。无论是低水平还是高水平的温度变化都与年龄加速显著相关，与参考水平相比，估计的年龄增加范围为0.1至4.2年。即使在校正了环境平均温度后，温度变化与年龄加速之间的关联仍然显著。观察到季节性差异，在温暖季节，温度变化与年龄加速之间的关联更为明显。我们还发现，当温度变化基于热指数（HI）而非环境温度时，关联更为强烈，这表明在潮湿条件下，这种关联可能更为显著。
引言
气候变化不仅提高了平均环境温度，还改变了全球极端天气事件（如热浪）的频率和强度（Romanello等人，2024年）。此外，在气候变化的影响下，温度变化的幅度和模式也发生了变化（C. Lu等人，2022年；Olonscheck等人，2021年；Sun等人，2018年）。如果没有适应措施，温度变化可能会影响体温调节，导致热应激/冷应激，从而对人类健康产生不利影响（F. Guo等人，2021年）。流行病学证据表明，温度变化与多种健康结果有关，包括心血管疾病、呼吸系统疾病和肾脏疾病，以及住院率和死亡率，尽管在方向和程度上存在不一致性（Cheng等人，2014年；Gong等人，2022年；Lee等人，2018b年；Luo等人，2013年；Rahman等人，2022年；Zhan等人，2017年）。此外，温度变化的健康影响似乎独立于环境平均温度的影响，并且可能因季节而异（Cheng等人，2014年；Y. Guo等人，2016年；Healy等人，2023年；Luo等人，2013年），这强调了在健康风险评估中将温度变化视为一个独立暴露因素的重要性。
一项动物研究表明，暴露于模拟的热浪会导致端粒缩短，表明生物衰老加速（Zhang等人，2018年）。在人类中，热浪与生物衰老加速有关，这一点通过台湾MJ队列的临床生物标志物得到了证实（S. Chen等人，2025年）。澳大利亚女性双胞胎及其姐妹的数据表明，短期暴露于温度变化（从日内变化到一到七天内的变化）与DNA甲基化水平的变化有关（Wu等人，2023年）。这些发现表明温度变化可以影响衰老的分子标志物；然而，将其与DNA甲基化年龄联系起来的流行病学证据仍然不足。
在衰老的分子标志物中，DNA甲基化在热适应中起着关键作用，因为它对热和冷暴露都很敏感（Bind等人，2016年；Murray等人，2022年；Xu等人，2021年）。DNA甲基化年龄是根据特定CpG位点的甲基化水平计算得出的，反映了实际年龄和生物年龄（Dor & Cedar，2018年；Moore等人，2013年；Yousefi等人，2022年）。它与年龄相关疾病和死亡率有关，是生物衰老的重要标志物（Horvath & Raj，2018年；Jylhava等人，2017年；Mavrommatis等人，2025年；Oblak等人，2021年；Si等人，2024年）。第一代DNA甲基化年龄时钟，包括Horvath、Hannum和Skin & Blood开发的时钟，分别使用353、71和391个CpG位点来估计实际年龄（Hannum等人，2013年；Horvath，2013年；Horvath等人，2018年）。第二代时钟，即Pheno和GrimAge2（Grim2），分别基于513和1030个CpG位点来预测健康状况和死亡风险（Levine等人，2018年；A. T. Lu等人，2022年）。此外，第三代时钟DunedinPACE使用173个CpG位点进行计算，旨在评估生物衰老的速度（Belsky等人，2022年）。
先前的研究表明，环境温度与台湾和德国人群中DNA甲基化加速衰老有关（Chiu等人，2024年；Ni等人，2023年）。然而，在气候变化的背景下，由于环境平均温度和温度变化都发生了变化，温度变化对人类健康的潜在影响不能被排除（C. Lu等人，2022年；Olonscheck等人，2021年；Romanello等人，2024年；Vasseur等人，2014年）。据我们所知，迄今为止还没有研究调查温度变化是否与DNA甲基化年龄有关，因此温度变化与生物衰老之间的联系在很大程度上尚未得到探索。我们假设温度变化可能会影响DNA甲基化年龄。
为了验证这一假设，我们在台湾进行了一项基于人群的队列研究，重点关注短期暴露。我们评估了三个反映不同时间模式的环境温度变化指标：日温差（DTR）用于日内变化，相邻天数之间的温度变化（TCN）用于日间变化，以及总体温度变化（TV）用于日内和日间波动的结合（Cheng等人，2014年；Y. Guo等人，2011年；Y. Guo等人，2016年）。在体温调节方面，湿度起着重要作用，因为高湿度会降低蒸发效率，妨碍皮肤散热，导致体温调节和循环系统压力增加，包括皮肤温度、核心温度和表观温度的升高（Che Muhamed等人，2016年；Steadman，1979年）。鉴于台湾的高湿度亚热带气候，我们还基于热指数（HI）评估了温度变化，热指数是一个结合了温度和相对湿度（RH）的表观温度指标（Steadman，1979年）。通过研究多种温度变化指标，包括基于HI的指标，本研究旨在提供关于温度变化在加速生物衰老中潜在作用的新流行病学证据。
研究参与者
台湾生物银行（TWB）招募了没有癌症的普通台湾人，其中大多数参与者为汉族（Feng等人，2022年）。TWB的参与者招募和研究设计已在之前详细描述（Fan等人，2008年）。2008年至2016年间，共招募了2,084名30至70岁的参与者。使用结构化问卷收集了基线特征，包括居住县、乡镇和吸烟状况等。
研究人群
研究参与者的基线特征总结在表1中。本研究包括2,084名来自TWB的参与者，他们的平均年龄为50.44岁（标准差=11.08）。大多数参与者年龄在65岁以下（n=1,870，89.7%），而10.3%的参与者年龄在65岁或以上（n=214）。一半的参与者为男性（49.52%）。平均BMI为24.41 kg/m2（标准差=3.65）。大多数参与者具有大学及以上学历（61.91%），73.9%为非吸烟者。
讨论
本研究调查了多种短期温度变化指标（包括基于环境温度和HI的DTR、TCN和TV）与表观遗传年龄加速之间的关联。我们发现，无论是低水平还是高水平的温度变化都与年龄加速增加有关，并且这些关联因季节而异。基于热指数得出的温度变化的关联在FDR校正后仍然具有统计学意义。
结论
本研究强调了台湾这一亚热带气候地区温度变化与DNA甲基化年龄之间的关联。我们的发现表明，短期温度变化与DNA甲基化加速衰老有关，而DNA甲基化加速衰老是一种公认的生物衰老标志物，已与多种不良健康结果相关。此外，温度变化的关联因季节而异。
作者贡献声明
Kuan-Chih Chiu：撰写——原始草稿、可视化、方法论、正式分析。Chen-yu Liu：撰写——审阅与编辑、项目管理、概念化。Yen-Tsung Huang：资源、方法论。Chu-Chih Chen：概念化
资助
本研究得到了台湾教育部（MOE）高等教育Sprout项目框架下人口健康和福利研究中心以及国家科学技术委员会（grant number NTU-114L9004, NTU-113L9004, NTU-112L9004）的支持（grant number 114-2314-B-002, 111-2314-B-002-095, 105-2628-B-002-034-MY2）。
利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Chen-Yu Liu报告称获得了台湾教育部高等教育的财政支持。Chen-Yu Liu报告称获得了国家科学委员会的财政支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响研究的财务利益或个人关系。
