《Environmental Research》：Associations between Repeated Measures of Exposure to Phthalates, Phenols, Parabens, and their Mixtures and Metabolic Syndrome in Midlife Women in Mexico City
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代谢综合征；邻苯二甲酸酯；环境内分泌干扰物；中年女性；混合物暴露
林赛·英格利什（Lindsey English）| 魏浩（Wei Hao）| 约翰·D·米克尔（John D. Meeker）| 埃里卡·C·詹森（Erica C. Jansen）| 黛博拉·J·沃特金斯（Deborah J. Watkins）| 杰奎琳·M·古德里奇（Jaclyn M. Goodrich）| 利布尼·托雷斯·奥拉斯科阿加（Libni Torres Olascoaga）| 阿比尔·阿尔贾哈达利（Abeer Aljahdali）| 安娜·贝林（Ana Baylin）| 玛丽·克鲁兹·托伦蒂诺（Mari Cruz Tolentino）| 玛莎·M·特莱兹-罗霍（Martha M. Tellez-Rojo）| 卡伦·E·彼得森（Karen E. Peterson）
密歇根大学公共卫生学院营养科学系，美国密歇根州安阿伯市
摘要
内分泌干扰化学物质（EDCs）与心血管代谢疾病有关，但以往的研究主要集中在横断面研究，或孕期和儿童期的暴露情况。通过重复测量邻苯二甲酸酯、酚类和对羟基苯甲酸酯的暴露水平，我们研究了这些物质及其混合物对女性心血管代谢风险的影响。研究对象为“墨西哥早期生活暴露于环境毒素”（ELEMENT）队列中的422名女性。在2008-2011年（平均年龄：36.7岁）和2019-2023年（平均年龄：48.5岁）两次随访中，测量了她们尿液中的酚类、对羟基苯甲酸酯及其代谢物的浓度。数据经过对数转换并调整了比重。第二次随访时评估了代谢综合征（MetS）及其组成部分（高甘油三酯血症、高血压、腹部肥胖、高密度脂蛋白缺乏和高血糖）。我们使用逻辑回归分析单个污染物的影响，并通过分位数g计算方法分析混合物的影响。所有模型均调整了基线年龄、吸烟状况、教育水平和BMI等因素。第二次随访中发现的多种邻苯二甲酸酯代谢物与较高的腹部肥胖风险相关（OR范围：1.67-2.46），但与较低的高血压风险相关（OR范围：0.70-0.78）；第一次随访中的邻苯二甲酸酯代谢物暴露与较低的高密度脂蛋白缺乏风险相关（OR范围：0.77-0.84）。对于混合物，第二次随访中邻苯二甲酸酯混合物浓度增加一个四分位数，腹部肥胖的风险增加1.97倍（95%置信区间：1.04, 3.73），高血压的风险降低0.61倍（置信区间：0.38, 0.97）。同样，第二次随访中酚类混合物浓度增加一个四分位数，高血糖的风险增加1.40倍（置信区间：1.03, 1.89）。这些发现表明，EDCs暴露对中年女性的代谢综合征各组成部分的影响并不一致，同时暴露时的影响更为显著。
引言
内分泌干扰化学物质（EDCs），为便于讨论，这里特指邻苯二甲酸酯、酚类和对羟基苯甲酸酯，二十年来一直被认为是导致肥胖及其代谢后果的潜在因素（Baille-Hamilton, 2002）。由于它们能够干扰内分泌激素和激素结合（Amato, Wheeler, and Blumberg, 2021），EDCs被认为会加剧代谢紊乱，尤其是在怀孕、幼儿期和青春期等敏感的生命阶段（Gao et al., 2021; Perez-Diaz, 2024）。EDCs的暴露非常普遍。在美国，全国健康与营养调查（NHANES）发现超过90%的受调查成年人尿液中检测到EDCs（Calafat et al., 2010; Harley et al., 2016）。其他国家也报告了高暴露率，包括中国（Li et al, 2020）。在拉丁美洲，来自调查和观察性研究的有限数据表明，个人护理产品、食品包装甚至水和空气中的EDCs暴露非常普遍（Lewis et al., 2013; Oliveria Souza et al., 2022; Garcia-Fabila et al, 2020）。然而，关于墨西哥人长期暴露于EDCs的程度，由于制造商使用EDCs种类的变化，目前信息较少。
EDCs与心血管代谢健康相关的机制主要与其作为外源性雌激素的作用及其对激素受体和雄激素活性的干扰有关（Paterni, Granchi & Minutolo, 2018; Patisaul & Jefferson, 2011）。动物实验表明，EDCs可能干扰内分泌系统，改变脂质代谢，并促进氧化应激和炎症（Li et al, 2025; Xu et al., 2025; Li et al, 2021）。横断面研究表明，双酚A（BPA）与成人和青少年的肥胖有关（Trasande, Attina, Blustein, 2012; Eng et al, 2013）。然而，纵向分析显示，BPA与幼儿期的体脂指标存在正相关和负相关两种情况（Liu & Peterson, 2015）。
在青少年中，邻苯二甲酸酯和BPA与体重指数（BMI）z分数的关联受性别和/或青春期状态的影响（Yang et al, 2017），这可能表明青春期生殖激素的变化是这些关联的原因之一（Chavarro et al, 2017）。
此外，不同的EDCs及其衍生物可能影响代谢综合征（MetS）的不同组成部分，且这些关联因性别而异（Zamora et al, 2022; Zamora et al, 2023）。在这些研究中，几种邻苯二甲酸酯与男性较差的脂质谱相关，而仅BPA与女性较高的脂质水平相关（Zamora et al, 2023）。在同一人群中，较高的BPA暴露与男性较低的代谢综合征风险相关（Zamora et al, 2022）。在成人中，暴露于双（2-乙基己基）邻苯二甲酸酯（DEHP）的男性代谢综合征风险较高，尽管种族和年龄特定的结果存在冲突，限制了结论的可靠性（Ghosh et al., 2021; Shih et al., 2022）。由于大多数研究集中在儿童和青少年时期，我们对EDCs在成年期，特别是中年期的作用了解有限。对于中年女性来说，性激素在心血管代谢健康中起着核心作用（Faulkner, 2019）。由于激素变化，绝经前后中年女性的代谢风险增加（Chikwati, 2024）。尽管这一群体面临的风险增加，但EDCs暴露对中年健康的影响仍相对较少被研究（Dubey et al., 2025; Peng et al., 2023a; Peng et al., 2023b）。
要理解EDCs在敏感生命阶段的健康影响，需要考虑累积暴露和同时暴露的情况。EDCs的影响也可能因化学物质类型而异，例如持久性和非持久性化学物质。我们之前的研究表明，在一项针对73名中年墨西哥女性的初步研究中，邻苯二甲酸酯和酚类的个体和汇总指标与九年后代谢综合征各组成部分（高血糖、高血压、高密度脂蛋白（HDL）缺乏、腹部肥胖和高甘油三酯血症）有关（Zamora et al, 2021）。研究发现，某些EDCs，特别是单苄基邻苯二甲酸酯（MBzP）、单乙基邻苯二甲酸酯（MEP）、2,4-二氯苯酚（2,4-DCP）和2,5-二氯苯酚（2,5-DCP）增加了随后高甘油三酯血症和代谢综合征的风险，而对羟基苯甲酸丙基酯（PPB）增加了高血压的风险。然而，构成DEHP的代谢物总和和三氯生（TCS）分别降低了腹部肥胖和高血糖的风险。虽然有少数研究考虑了EDCs的累积和同时暴露，但关于EDCs长期暴露对代谢综合征及其组成部分发展的影响知之甚少。此外，由于个体在环境中同时暴露于多种化学物质，采用基于混合物的方法将有助于更好地理解多化学物质暴露的联合效应。
鉴于EDCs在成年期对后续代谢综合征发展的潜在影响，以及拉丁美洲人群相关研究的缺乏，我们研究了在11年期间单一和多种邻苯二甲酸酯、酚类和对羟基苯甲酸酯暴露与墨西哥女性代谢综合征及其组成部分之间的关联。
研究参与者
研究对象来自“墨西哥早期生活暴露于环境毒素”（ELEMENT）队列，该队列的详细信息在其他地方有描述（Perng et al, 2019）。最初在1994-2005年间招募参与者，2008年进行了第一次随访（Visit 1），以研究胆固醇代谢相关的基因-环境相互作用。435名女性在第一次随访时提供了人口统计特征、BMI和尿样数据。2019年至2023年间进行了另一次随访（Visit 2）。
研究参与者的描述性统计
表1显示了整个研究人群以及患有和未患有代谢综合征的参与者之间的描述性统计信息。患有代谢综合征的参与者更可能是绝经后或经历过手术绝经的，并且在基线时年龄较大。其他人口统计特征和行为特征（包括教育水平、吸烟情况和社会经济地位）没有显著差异。
表2展示了分析中包含的EDCs的原始分布和对数转换后的分布。
讨论
在本研究中，几种邻苯二甲酸酯代谢物及其混合物与中年女性较低的高血压风险和较高的腹部肥胖风险相关。这些关联在同时暴露时更为显著；然而，随着累积暴露量的增加，高血压风险的关联更为强烈。敏感性分析显示，这些关联主要出现在基线时年龄小于35岁和患有肥胖的女性中。进一步调整后……
结论
本研究表明，EDCs的长期和同时暴露都会影响中年女性的心血管代谢健康，其中同时暴露的影响更为显著。年龄、BMI和绝经状态对这些关联的影响进行了调整，表明年轻女性、体重较低的女性以及绝经后的女性可能受到更负面的影响。需要进一步探讨非持久性化学物质的持续暴露对成年女性群体的影响。
作者贡献声明
玛丽·克鲁兹·托伦蒂诺（Mari Cruz Tolentino）：撰写 – 审稿与编辑，资源协调。
安娜·贝林（Ana Baylin）：撰写 – 审稿与编辑。
阿比尔·阿尔贾哈达利（Abeer Aljahdali）：撰写 – 审稿与编辑。
利布尼·托雷斯·奥拉斯科阿加（Libni Torres Olascoaga）：撰写 – 审稿与编辑，项目管理。
杰奎琳·M·古德里奇（Jaclyn M Goodrich）：撰写 – 审稿与编辑，资金筹措。
黛博拉·J·沃特金斯（Deborah J Watkins）：撰写 – 审稿与编辑。
埃里卡·C·詹森（Erica C Jansen）：撰写 – 审稿与编辑，资金筹措。
约翰·D·米克尔（John D Meeker）：撰写 – 审稿与编辑。
魏浩（Wei Hao）：撰写 – 原稿撰写，数据可视化。
未引用的参考文献
Amato et al., 2011; American Heart Association, 2023; Baillie-Hamilton, 2002; Centers for Disease Control and Prevention, 2009; Chikwati et al., 2024; Cristina et al., 2022; Faulkner and Chantemèle, 2019; García-Fabila et al., 2020; Güil-Oumrait et al., 2022; Güil-oumrait et al., 2024; Jespersen et al., 1983; Keil et al., 2021; Ko et al., 2019; Miller et al., 2023; Paterni et al., 2017; Patisaul and Jefferson, 2010; Peng et al., 2023; Perez-diaz et al., 2024; Seely et al., 1999; Silva et al.,
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
