综述：关于全氟和多氟烷基物质（PFAS）的流行病学视角：环境归趋、健康风险及全球缓解策略

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Epidemiological perspectives on PFAS: Environmental fate, health risks, and global mitigation strategies

　　刘家豪|葛婷婷|罗成|宁安徽|席燕|李思琪|顾启红|李丁丁|张新阳|侯一文|褚敏杰|张燕
中国南通大学公共卫生学院应用公共卫生研究所流行病学系，南通226019

**摘要**
全球经济增长和科技进步为人类生活带来了许多便利，但同时也加剧了环境污染，而这些污染最终会对人类健康产生影响。因此，世界各地的政府和研究人员正致力于新兴污染物的风险评估与控制，试图解决“先污染、后治理”的问题。本文以全氟和多氟烷基物质（PFAS）这一类新兴污染物为研究对象，通过梳理其来源、环境归趋、生物迁移过程以及对地球环境和人类健康的影响，系统地阐述了这些化合物的危害。文章还比较了传统PFAS与新型替代品，并阐明了新型替代品的毒性，总结了潜在的低毒或无毒PFAS替代品。此外，本文总结了各国针对PFAS的控制政策及其效果，旨在寻找更有效的措施，促进PFAS的科学管理，实现协调地球、动物和人类健康的“同一健康”理念。

**1. 引言**
全氟和多氟烷基物质（PFAS）的生产可追溯至20世纪40年代（Myers等人，2012年）。目前，PFAS广泛应用于工业、农业和日常生活等多个领域。PFAS是一类具有氟化分子结构的合成有机化合物，其中碳链中的氢原子部分或完全被氟原子取代，形成了稳定的碳-氟（C-F）键（Buck等人，2011年）。这一结构特性赋予了PFAS高度的化学稳定性以及独特的疏水性和油性。这些特性使得PFAS具有防水、防油、热稳定性和化学惰性等优异性能，从而推动了其在非粘锅涂层等领域的广泛应用。过去七十年间，PFAS的广泛使用导致了严重的全球环境污染（Ti等人，2018年）；已在淡水、土壤、海洋和生物体内检测到超过3000种PFAS（Guo等人，2024年）。

根据碳原子数量，PFAS可分为短链和长链两类。通常，长链PFAS包括含有≥7个碳原子的全氟羧酸（PFCAs）和含有≥6个碳原子的全氟磺酸（PFSAs）（Ahrens和Bundschuh，2014年；Buck等人，2011年）。与短链PFAS相比，长链PFAS的半衰期更长，生物累积潜力更大（Li等人，2018年），例如全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS）的半衰期分别为2.3年和5.4年（Olsen等人，2007年）。因此，在以往的研究中，长链PFAS（如PFOA和PFOS）受到了更多关注（Qiu等人，2021年；Qin等人，2022年）。然而，最新研究表明，某些短链PFAS的半衰期也相对较长，甚至超过长链PFAS化合物，例如全氟己烷磺酸（PFHxS，碳链长度为6）的半衰期为7.7–15.5年，远高于PFOA的2.1–3.9年（Mokra，2021年）。因此，近年来短链PFAS逐渐受到研究人员的关注。

人体能高效吸收这些化学物质，PFAS也不例外。吸收后的PFAS通过血液循环分布到心脏、肝脏、睾丸、肺部和大脑等器官（Bach等人，2015年），从而引发肿瘤、肝功能障碍和生殖/发育异常等疾病（Yang等人，2025年；Alsen等人，2023年；Lau等人，2004年；Fei等人，2007年）。此外，PFAS能够穿过胎盘屏障，影响胚胎发育，或改变配子的表观基因组，导致后代在没有直接接触有害环境化学物质的情况下继承父母的不良特征——即代际或跨代效应（Pan等人，2017年）。PFOS和PFOA是最具代表性和研究最广泛的PFAS，其自然转化、积累机制以及对人类健康的危害已得到深入研究（Qu等人，2021年）。2023年，国际癌症研究机构（IARC）将PFOA列为人类致癌物（1类），将PFOS列为可能致癌物（2B类）（Zahm等人，2024年）。因此，几种PFAS被列入持久性有机污染物（POPs）框架（https://chm.pops.int/TheConvention/ThePOPs/TheNewPOPs/tabid/2511/Default.aspx），一些国家实施了针对特定长链PFAS（如PFOS和PFOA）的严格管控政策。近年来，新型PFAS（如六氟丙烯氧化物二聚酸（GenX）和全氟丁烷磺酸（PFBS）作为更环保的替代品被开发出来，并在工业应用中逐渐取代PFOS或PFOA。然而，最新研究表明，这些新型替代品也具有较高的环境持久性和抗自然降解性（Zhou等人，2019年），并且已在水生系统、土壤和生物群落中检测到它们的存在（Zhou等人，2019年）。尽管如此，关于它们对人类健康潜在影响的证据仍有限。

本文总结了当前的流行病学、体内和体外研究，全面探讨了PFAS（尤其是PFAS替代品）与健康危害之间的关联及其潜在机制，重点关注非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、生殖系统功能障碍和多种癌症等疾病。因此，本文旨在：（1）基于人群流行病学证据评估PFAS的健康影响及其分子机制；（2）比较传统PFAS与新兴PFAS替代品对人类健康的影响及其异同；（3）系统分析国家政策实施对PFAS暴露的影响，为未来政策的制定和修订提供参考。

**2. PFAS的环境迁移与人类暴露**
工业园区（IMPs）是PFAS进入环境的主要来源。工业排放的含PFAS废水常常污染地表水体，这些污染物最终通过蒸发和降水等水文循环进入河流和海洋，不仅对海洋生物构成健康风险，还会导致陆地二次污染。天然水道（如河流和溪流）是这些污染物大规模迁移的重要途径。城市水系统（UWS）——包括污水处理厂、市政河流、饮用水处理厂和管道管网——是将PFAS从环境传递给人类的关键通道（Xu等人，2024年）。因此，河流和溪流中的PFAS浓度通常最高，其次是湖泊、水库以及沿海和海洋系统（Meng等人，2021年；M?ller等人，2010年）。

水生系统中的大多数PFAS化合物同时含有亲水功能基团和疏水氟化碳链。PFAS的水溶性随碳链长度的缩短而增加（Bhhatarai和Gramatica，2011年）。携带可电离功能基团的短链PFAS（如PFCAs和PFSAs）具有较高的水溶性（Ahrens，2011年）。因此，短链PFAS在水体中更为普遍且移动性更强，而长链PFAS则主要积聚在悬浮颗粒物和沉积物中（Liu等人，2019年；Guo等人，2024年）。无论是主导水环境的短链PFAS还是积聚在土壤中的长链PFAS，都会通过食物链进入牲畜和农作物，最终威胁人类健康（图1）。此外，PFAS从工业设施排放到大气中，通过气流长距离传输，导致更广泛的环境污染。大气中的PFAS浓度与人口密度呈正相关。由于交通繁忙和靠近生产含PFAS产品的工厂，城市地区的PFAS水平较高（Harada等人，2005年；Jahnke等人，2007年）（图1）。同时，人类活动（如大量使用水成膜泡沫（AFFFs）和化学制造过程（Taylor等人，2017年；Liu等人，2017年）也将新的和传统的PFAS引入生态系统，从而持续引发生态污染和公共卫生风险。

**3. PFAS暴露与人类健康**
人群流行病学研究和动物实验已充分证实PFAS具有明确的暴露途径，其暴露与多种疾病密切相关。然而，其背后的分子机制仍存在争议，尤其是对于新型PFAS替代品，其致病机制尚不明确。为了系统总结PFAS与健康之间的关系，本文通过PubMed数据库梳理了2004年至2025年间关于PFAS暴露与健康影响的研究，重点关注其肝脏毒性、生殖/发育毒性、神经毒性、免疫毒性以及代内和跨代毒性（图2）。

**3.1 PFAS的肝脏毒性**
慢性肝病的发病率，特别是代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD），在全球范围内呈上升趋势。这一趋势与环境暴露密切相关。流行病学和动物研究均证实PFAS对慢性肝病有显著影响。了解PFAS的肝脏毒性机制并识别不同PFAS亚型之间的相似性和差异对于揭示潜在的分子相互作用至关重要。

**3.1.1 PFAS的肝脏毒性流行病学研究**
越来越多的流行病学研究表明，PFAS暴露与NAFLD的风险存在显著关联（表1）。Sen等人发现，高水平的PFAS暴露与肝脏脂质标志物（包括胆汁酸、甘油三酯和鞘磷脂）升高有关，尤其在女性中更为明显。相比之下，男性表现出胆汁酸合成受抑制，表明PFAS引起的肝脏毒性存在性别差异（Sen等人，2022年）。这些发现得到了多项跨国人群研究的支持。多项跨国队列研究也显示了PFAS暴露水平与肝脏损伤之间的明确剂量-反应关系。例如，基于NHANES 2017–2018年的分析表明，血清中的PFOA和PFHxS浓度与NAFLD和代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）的风险增加有关，且这种关联在不同性别和BMI亚组中存在差异（Zhang等人，2024年）。另一项基于NHANES 2005–2018年的性别分层分析显示，PFOA和PFNA与女性NAFLD的风险更为相关（E等人，2023年）。在NHANES 2003–2014年的老年人群中，较高的PFOA和PFNA暴露水平与NAFLD风险呈线性相关（Wu等人，2023年），进一步支持了长期低剂量暴露的潜在健康风险。此外，在多污染物暴露组学分析中，PFOS与脂肪肝指数（FLI）呈强正相关，表明PFAS可能通过多种机制影响肝脏脂质代谢（Balogun和Obeng-Gyasi，2024年）。青少年人群的研究进一步证实PFHxS和PFOA是NAFLD的重要风险因素（Du等人，2025年）。这些研究显示PFAS暴露水平与肝脏损伤之间存在明确的剂量-反应关系。即使低浓度的环境暴露（40–50 ng/L）也会导致肝脏代谢酶表达改变，高暴露剂量下的影响更为显著（Costello等人，2022年）。这些结果表明，长期低剂量暴露仍可能带来显著的健康风险。后续研究也证实了这一结论。例如，一项队列研究显示，PFOS和PFHxS每个四分位数区间（IQR）的增加都会显著增加非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的风险。PFHxS每IQR的增加还与纤维化、小叶炎症和NAFLD活动评分升高相关（Jin等人，2020年）。令人惊讶的是，与上述研究结果相反，Mora等人报告了出乎意料的发现：在两性中，血浆中PFAS（PFOS、PFOA、全氟十二烷酸[PFDeA]）浓度的升高与丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平的轻微降低相关（ALT是评估肝功能的重要生化指标）（Mora等人，2018年）。表1列出了关于全氟和多氟化合物以及肝脏损伤生物标志物或结果的人类研究。

| 作者 | 年份 | 研究方法 | 暴露途径/暴露剂量 | 样本 | 结果 |
|------|------|-----------|---------|------|
| Partho Sen | 2022 | 队列研究 | 环境暴露 | 血清 | NAFLD、大泡性脂肪变性、NASH、纤维化 |
| Costello E | 2022 | 系统评价和荟萃分析 | 环境/职业暴露 | PFOA（3.5–354 ng/mL）、PFOS（2.76–24.2 ng/mL） | 血清ALT升高、NAFLD、脂肪变性 |
| Nian M | 2019 | 横断面研究（n = 1605） | 环境暴露 | PFOS 24.22 ng/mL、PFOA 6.19 ng/mL | 血清ALT、AST、GGT升高 |
| Gleason JA | 2015 | 横断面研究（NHANES数据） | 环境暴露 | PFOA中位数3.5 ng/mL、PFOS 11.3 ng/mL | 血清ALT、GGT升高 |
| Jin R | 2020 | 横断面研究（n = 74名NAFLD儿童） | 环境暴露 | PFOA：3.42 ng/mL；PFOS：3.59 ng/mL；PFHxS：1.53 ng/mL | 血浆NASH、肝纤维化、小叶炎症、门脉炎症 |
| Stratakis | 2020 | 前瞻性多中心队列研究（n = 1105） | 孕期母体血液暴露 | PFOS：6.74 ng/mL；PFOA：2.38 ng/mL；PFNA：0.72 ng/mL；PFHxS：0.59 ng/mL；PFUnDA：0.20 ng/mL | 血液ALT、AST、GGT升高；NAFLD、NASH；肝脂肪变性 |

尽管研究设计、暴露水平和地理背景各不相同，但越来越多的证据表明：长链PFAS（尤其是传统化合物）与NAFLD/MAFLD及相关肝脏病变的风险增加有关，且这种关联通常具有剂量-反应关系。然而，一些研究结果仍存在争议，未来需要进一步的研究，特别是队列研究、系统评价和荟萃分析，以深入分析并探讨确切的因果关系和影响因素。

3.1.2 PFAS在NAFLD发病机制中的分子机制
NAFLD是一种常见的与代谢相关的慢性肝病（Liu等人，2023a；Chen等人，2023）。在本节中，我们总结了PFAS暴露诱导NAFLD发展的潜在分子机制，主要包括PPARα/γ通路的激活（Sadrabadi等人，2024）、肝肿瘤相关生长因子的上调、脂质代谢紊乱（Gou等人，2024）以及核受体的激活。

Mia Sands领导的团队让雄性CD1小鼠暴露于PFOA，以评估其潜在的肝毒性作用。结果表明，PFOA暴露导致明显的肝肿大、血清ALT和胆红素水平升高，以及肝脏的组织病理学改变，包括炎症、坏死和脂肪变性。此外，在肝组织中观察到大量PFOA的积累。表观遗传学分析显示，PFOA暴露后DNA甲基化发生了全基因组范围的改变。进一步的研究发现，与炎症和凋亡途径相关的基因发生低甲基化（Sands等人，2024）。另一项研究表明，PFAS对肝细胞代谢和增殖具有剂量依赖性效应。低剂量的PFAS（40–50 ng/L）可以抑制主要细胞色素P450酶（CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT-1A1）的表达和活性（Solan和Lavado，2023），从而降低肝脏的解毒能力，增加慢性肝损伤的风险（Franco等人，2020）。暴露于50–100 μM PFOS会促进人类肝细胞的增殖。机制上，这主要是通过调节细胞周期蛋白（Cyclin D1、E2、A2）、细胞周期依赖性激酶（Cdks）和促增殖因子（Hdgf、c-Myc）的表达来实现的，这些因素影响细胞增殖过程。此外，PFOS还下调细胞周期抑制蛋白p21，并破坏p-Chk1和p-Chk2检查点蛋白的平衡，使细胞进入增殖周期。这一过程可能通过G蛋白偶联受体（GPCR）激活的ERK、PI3K-Akt和MAPK信号通路介导（Cui等人，2015）。上述研究表明，PFAS诱导的肝毒性是一个复杂的网络调节过程，而不仅仅是单一的线性级联反应。最常见的机制模型包括脂质代谢紊乱、持续的表观遗传重编程、解毒能力受损以及生长和增殖相关信号通路的激活。这些分子事件可以相互增强，最终导致脂肪变性、肝细胞应激和广泛的代谢功能障碍。

3.1.3 PFAS肝毒性的矛盾发现：潜在原因和机制
多项研究一致表明，PFAS（如PFOS和PFOA）暴露具有显著的肝毒性，包括促进非酒精性脂肪肝病（NAFLD/MASLD）、脂肪性肝炎和肝细胞增殖（Jin等人，2020；Yang等人，2025；Sen等人，2022）。然而，Ana M. Mora等人的一个有趣报告指出，血浆中PFAS浓度升高与儿童HDL胆固醇水平升高和肝脏酶谱的轻微改善相关（Mora等人，2018）。这可能是由于目前的流行病学证据主要是横断面的，并依赖于替代生物标志物，限制了因果推断，可能掩盖了非单调或性别特定的关联。矛盾的研究结果——包括PFAS与肝脏酶之间相反关联的报告——强调了需要澄清是否涉及适应性机制、内分泌干扰机制或阈值依赖机制。此外，实验研究经常使用的暴露浓度超过了环境相关水平，降低了研究的实际应用性。关键的研究空白包括关于新兴短链和替代PFAS的数据不足、对PFAS混合物的评估不足，以及孕妇、儿童、职业暴露工人和具有代谢共病或遗传易感性的群体的代表性不足。仅凭更大的样本量无法得出可靠的PFAS肝毒性结论；这需要提高结果的有效性和时间一致性。未来的队列研究应围绕重复的PFAS定量和临床验证的肝脏表型分析进行设计——在可行的情况下优先考虑活检或标准化成像——并明确追踪从脂肪变性到NASH再到纤维化的进展过程，以减少分类错误。在分析上，该领域应放弃默认的线性假设，转而测试阈值效应和其他非线性机制，并根据PFAS亚类、代谢风险结构和相关宿主因素进行分层。机制研究必须与流行病学相结合：应研究低剂量、与人类相关的暴露对脂质处理和胆汁酸稳态、线粒体应激反应、炎症程序和促纤维化信号通路的影响，理想情况下应在整合的多组学框架和混合物模型中进行，这些模型应反映现实世界的共暴露结构，而不仅仅是单一化合物的简化模型。

3.2 全氟化合物对生殖和发育系统的损害
多项大规模人类研究（见表2）表明，PFAS暴露与男性和女性生殖功能受损之间存在显著关联。

| 作者 | 年份 | 研究方法 | 暴露途径/暴露剂量 | 样本 | 结果 |
|------|------|-----------|---------|------|
| Ulla Nordstr?m Joensen | 2013 | 横断面研究 | 环境暴露 | PFOS：7.79 ng/mL | 血清睾酮水平降低 |
| Chunyuan Fei | 2008 | 队列研究 | 孕早期（妊娠4–14周）母体血液暴露 | 平均PFOA：5.6 ng/mL，平均PFOS：35.3 ng/mL | 母体静脉血浆中PFOA显著降低出生长度（β = ?0.069 cm/ng/mL）；PFOA显著降低腹围（β = ?0.059 cm/ng/mL） |
| Keglberg H?rvig K | 2022 | 前瞻性队列研究 | 母体环境暴露 | PFOS：27.56 ng/mL；PFOA：4.40 ng/mL；PFHxS：0.77 ng/mL；PFHpA：0.06 ng/mL；PFNA：0.38 ng/mL；PFDA：0.15 ng/mL；PFUnDA：0.12 ng/mL | 母体血浆（孕早期），儿子精液和血液 | 精子浓度降低（-8%），总精子数减少（-10%），非进展性精子增加（+5%） |
| Hammarstrand | 2021 | 基于人群的队列研究 | 受污染的市政饮用水（AFFF灭火泡沫） | PFHxS：243 ng/mL，PFOS：279 ng/mL；PFOS：15.2 ng/mL | 国家患者登记（住院+门诊诊断） | 多囊卵巢综合征（PCOS）风险增加；子宫平滑肌瘤风险增加 |
| Campbell | 2016 | 横断面研究（NHANES 2003–2006，753名绝经前女性，美国） | 背景暴露 | PFOA 3 ng/mL，PFOS 16 ng/mL，PFNA 1 ng/mL，PFHxS 1 ng/mL | 子宫内膜异位症女性血清中PFOA和PFOS水平较高 |
| Louis | 2012 | 队列研究（495名接受腹腔镜/剖腹手术的女性+131名匹配对照组，美国） | 背景暴露 | PFOA（约3 ng/mL）；PFOS（约7 ng/mL） | 子宫内膜异位症病例中PFOA和PFNA水平较高；严重程度与PFOA和PFOS水平相关 |

3.2.1 PFAS对男性生殖系统的影响
大规模人类研究表明，PFOS暴露与男性生殖功能受损之间存在显著关联（见表2）。Ulla Nordstr?m Joensen等人对247名健康19岁丹麦男性的研究表明，环境PFOS暴露（范围为4.3至14.6 ng/mL）与总血清睾酮和游离血清睾酮水平显著负相关（Joensen等人，2013）。在一项针对664名中国男性的研究中，研究人员发现，尽管精液中的PFAS浓度低于血清中的浓度，但两者高度相关（R = 0.70–0.83），并且与精子活力和DNA完整性的损害更密切相关。具体来说，精液中的PFAS、PFOS和新兴的6:2 Cl-PFESA水平与精子活力降低和DNA片段化指数（DFI）增加显著相关（Pan等人，2019）。这些结果表明，精液中的PFAS可能是男性生殖系统中暴露的更直接生物标志物，提供了环境暴露水平下对精子质量不利影响的更明确证据（Pan等人，2019）。这项研究强调了传统和替代PFAS化合物的潜在生殖毒性，并强调了在男性生育能力流行病学评估中测量目标组织暴露的重要性。

在一项针对300名9–16岁挪威男孩的横断面研究中，几种PFAS（特别是PFOS、PFOA、PFNA和PFHxS）的血清浓度与青春期发育延迟显著相关。具体来说，这四种PFAS的总和（∑4PFAS）每增加一个IQR，基于超声检查的睾丸体积（USTV < 2.7 mL）的青春期前状态的风险显著增加，调整后的比值比（AOR）为2.20（95% CI：1.29–3.93）。贝叶斯和弹性网络回归模型进一步确定PFNA和PFHxS是导致睾丸发育延迟的最具影响力的化合物。此外，PFNA和全氟十二烷酸（PFUnDA）的水平升高与青春期前睾酮水平降低独立相关（<0.5 nmol/L）。机制上，∑4PFAS暴露与黄体生成素（LH）z分数负相关，与青春期前睾酮状态正相关，表明PFAS可能干扰青春期中的下丘脑-垂体-性腺轴（Forthun等人，2024）。这些发现表明，即使在背景暴露水平下，传统和新兴PFAS也可能导致男孩青春期启动延迟（Petersen等人，2020），强调了进一步研究这些普遍存在的环境污染物内分泌干扰效应的必要性。

相比之下，动物研究表明，PFAS的生殖效应更为明显。雄性小鼠口服新兴的PFAS替代品PFO4DA（2–10 mg/kg/天）会导致精子数量显著减少（高剂量组约33%）和精子形态异常增加2–3倍，表明生殖能力受损（Mutalifu等人，2025）。此外，口服PFOS（1–20 mg/kg/天，持续28–90天）的雄性大鼠表现出睾丸和辅助生殖器官的剂量依赖性萎缩、精子活力降低、精子形态异常增加以及血清睾酮水平显著降低（Lu等人，2016）。这些效应是通过增强睾丸氧化应激和抗氧化系统受损来介导的，导致生殖细胞凋亡和细胞周期紊乱（Shi等人，2024）。此外，PFHxS暴露通过降低关键连接蛋白（如Claudin-11、Cadherins和β-Catenin）的表达以及激活p38 MAPK信号通路，破坏了血睾屏障（BTB），加剧了组织损伤（Zhang等人，2025a）。

总之，现有证据显示，PFAS暴露与不同发育阶段的男性生殖健康受损之间存在总体趋势，多项系统评价和荟萃分析进一步证实了这些发现（Sang等人，2024；Wang等人，2023）。重要的是，传统化合物（如全氟辛烷磺酸盐和全氟辛酸）和新兴替代品（如全氟十二烷酸）显示出类似的不良效应特征，表明替代化学品可能并非更安全的选择。

3.2.2 PFAS对女性生殖系统的影响
PFAS暴露与女性生殖健康结果受损之间存在显著的流行病学关联。在一项针对704名美国女孩的纵向研究中，包括PFOA、PFOS、PFNA、PFDeA和Me-PFOSA-AcOH在内的多种PFAS的血清水平与青春期启动延迟显著相关。具体来说，PFOA浓度> 6.4 ng/mL与初潮延迟相关（HR = 0.04；95% CI：0.01–0.25）。PFNA每增加一个对数单位，初潮延迟的风险显著增加（HR = 0.23；95% CI：0.07–0.79）（Pinney等人，2023）。在一项针对1001名育龄女性的队列研究中，暴露于传统PFAS化合物（特别是PFOS异构体）与月经不规律和周期延长显著相关（OR ≈ 1.35–1.40），表明PFAS暴露可能干扰月经周期的生理调节（Shi等人，2024）。一项研究将较高的PFAS水平与女性生殖老化加速联系起来。PFOA、PFHxS和PFOS水平升高与绝经年龄提前以及生殖寿命缩短相关，显示出明显的剂量-反应梯度（Ning等人，2026）。总体而言，这些关联支持PFAS作为影响生殖时间线压缩的群体因素，导致卵巢早衰和生殖年限缩短。在瑞典SELMA队列中，母体PFOA浓度每增加一倍，首次妊娠自然流产的风险显著增加，表明PFAS暴露可能对早期妊娠维持产生不利影响（Wikstrom等人，2021）。动物研究表明，PFOS和PFOA在卵巢中的剂量依赖性积累导致卵巢功能障碍，从而导致黄体功能不全、激素分泌紊乱以及随后的月经周期和妊娠结果异常（Shi等人，2024）。孕妇在怀孕期间接触全氟辛酸（PFOA）与胎儿生长受限有关，每增加1 ng/mL的母体PFOA浓度，新生儿的身长会减少0.069厘米，腹围会减少0.059厘米，这突显了明显的剂量-反应关系（Fei等人，2008年）。长期低剂量接触PFOS（每天0.1 mg/kg，持续4个月）会通过多种机制破坏卵巢功能。首先，PFOS选择性地抑制卵巢StAR基因启动子中的组蛋白H3K14乙酰化，阻碍胆固醇进入线粒体，从而显著减少雌激素（E2）和孕酮（P4）的合成。其次，PFOS干扰下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴，减少前腹侧室周核（AVPV）中的kisspeptin神经元并抑制kiss1基因的表达。这会破坏E2诱导的GnRH/LH激增的正反馈，导致LH峰值缺失。补充外源性E2或kisspeptin-10可以部分恢复LH激增，证实了这一机制的关键作用（Feng等人，2015年）。此外，PFOS直接抑制卵巢中的P450芳香化酶活性，引发氧化应激，并促进卵泡闭锁和黄体功能障碍，导致孕酮水平下降。怀孕小鼠口服PFOA（每天2.5–10 mg/kg）会显著降低血清孕酮水平。高剂量组表现出更少且更小的黄体，关键类固醇生成基因的表达下调，以及氧化应激增强，导致线粒体依赖性凋亡，证实了黄体功能受损的机制（Chen等人，2017年）。

女性生殖健康为PFAS的毒性提供了一个独特的综合视角，因为其影响可以从青春期开始，通过月经调节、卵巢储备、妊娠维持到围产期结果进行检测。当前的人类和动物数据反复表明，PFAS的内分泌活性作用方式——类固醇生成和HPG轴的紊乱——以及氧化应激生物学和直接的卵巢细胞毒性都起到了作用。重要的是，许多终点显示的暴露梯度与剂量-反应关系一致，即使效应大小在不同人群中有所不同，也增强了生物学的可信度。因此，出现的状况并非一系列不相关的生殖发现，而是一个连贯的综合征，其中PFAS以多种方式重塑激素信号和卵巢生理，这些影响可能在不同生命阶段表现出来。

关于PFAS引起的生殖毒性，动物研究强烈表明PFAS会破坏类固醇生成，损害配子质量，并降低生育能力（Shi等人，2024年；Mutalifu等人，2025年）。然而，流行病学发现则不那么一致。在人类研究中，例如Ulla Nordstr?m Joensen等人进行的研究中，PFOS暴露与血清睾酮水平降低有关，但未观察到精液质量的显著变化。这可能反映了人类生殖生理的复杂性，PFOS暴露对睾酮产生的影响可能是微妙的，或者被下丘脑-垂体-性腺轴内的其他调节机制所掩盖。此外，该研究的暴露水平（4.3–14.6 ng/mL）可能相对于动物模型中使用的剂量较低，可能不足以在人类中产生明显的精液质量影响。相比之下，动物研究通常使用更高剂量的PFAS，观察到的效应更为明显。例如，雄性啮齿动物口服PFOS和PFO4DA会导致精子数量减少、精子异常增加和睾丸萎缩。这些更强的效应可能是由于动物模型中毒物的生物利用度更高和更直接的暴露。动物的代谢和解毒途径也可能与人类不同，使它们对PFAS的生殖毒性更敏感。此外，动物研究中的剂量-反应关系通常更为明显，有明确的氧化应激、生殖细胞凋亡和血液-睾丸屏障损伤的证据。这些过程在人类研究中更难以检测，因为长期暴露效应可能不太明显，或者被年龄、生活方式或遗传变异等其他混杂因素所掩盖。因此，研究设计、暴露水平和物种特异性因素的差异可能是导致人类和动物在PFAS相关生殖毒性发现之间差异的原因。

3.2.3. 人类和动物研究中关于PFAS引起的生殖毒性的差异
在生殖毒性方面，动物研究强烈表明PFAS会破坏类固醇生成，损害配子质量，并降低生育能力（Shi等人，2024年；Mutalifu等人，2025年）。然而，流行病学发现则不那么一致。在人类研究中，例如Ulla Nordstr?m Joensen等人进行的研究中，PFOS暴露与血清睾酮水平降低有关，但未观察到精液质量的显著变化。这可能反映了人类生殖生理的复杂性，PFOS暴露对睾酮产生的影响可能是微妙的，或者被下丘脑-垂体-性腺轴内的其他调节机制所掩盖。此外，该研究的暴露水平（4.3–14.6 ng/mL）可能相对于动物模型中使用的剂量较低，可能不足以在人类中产生明显的精液质量影响。相比之下，动物研究通常使用更高剂量的PFAS，观察到的效应更为明显。例如，雄性啮齿动物口服PFOS和PFO4DA会导致精子数量减少、精子异常增加和睾丸萎缩。这些更强的效应可能是由于动物模型中毒物的生物利用度更高和更直接的暴露。动物的代谢和解毒途径也可能与人类不同，使它们对PFAS的生殖毒性更敏感。此外，动物研究中的剂量-反应关系通常更为明显，有明确的氧化应激、生殖细胞凋亡和血液-睾丸屏障损伤的证据。这些过程在人类研究中更难以检测，因为长期暴露效应可能不太明显，或者被年龄、生活方式或遗传变异等其他混杂因素所掩盖。因此，研究设计、暴露水平和物种特异性因素的差异可能是导致人类和动物在PFAS相关生殖毒性发现之间差异的原因。

3.3. 全氟化合物对神经系统的损害
3.3.1. 人类流行病学研究
越来越多的流行病学研究强调了PFAS暴露与神经效应之间的复杂联系，大规模人类研究的关键发现总结在表3中。
表3. 关于全氟和多氟化合物及其对神经系统损伤的生物标志物或结果的人类研究
第一作者和年份 研究方法 暴露途径/暴露剂量 样本 结果
Hannah M. Starnes, 2022 文献综述/荟萃分析 饮食摄入、母体转移、职业暴露 人类高暴露：564 ng/mL 环境暴露：0.5–35.5 ng/mL 血清/血浆、脐带血、母乳、脑组织、脑脊液 实验 神经行为异常、神经退行性疾病、代谢障碍
Hongmei Zhang, 2018 前瞻性队列研究 孕期：胎盘转移 儿童期：饮食/环境暴露 孕期中位数：PFOA 5.4 ng/mL PFOS 13.0 ng/mL PFNA 0.9 ng/mL PFHxS 1.5 ng/mL 无
Forns J, 2015 前瞻性队列研究（n = 843） 围产期母乳暴露 PFOS：110 ng/L PFOA：40 ng/L 人类：母乳 神经发育异常：认知/心理运动发展、行为问题
Huang Y, 2024 前瞻性队列研究 孕期暴露 PFOA：11.9 ng/mL PFOS：9.6 ng/mL 孕早期母体血浆 自闭症
Yun Huang, 2023 前瞻性队列研究 怀孕期间通过胎盘的暴露 PFOA：12.6 ng/mL PFOS：11.2 ng/mL 孕母血清 睡眠潜伏期延长、夜间醒来次数增加、打鼾
Anthony J.F. Reardon, 2023 前瞻性队列研究 怀孕期间通过胎盘的暴露 PFOS：3.45 ng/mL PFOA：2.13 ng/mL PFHxS：1.02 ng/mL PFNA：0.74 ng/mL 孕母血清 认知分数下降（PFHpA, PFDoA） 语言分数下降（PFOS及其异构体）

PFAS暴露与神经发育之间的关系很复杂。基于人群的研究调查了PFAS暴露与神经功能之间的联系，详见表3。PFAS具有很强的亲脂性，导致它们在大脑组织中高度积累（Johansson等人，2009年），这一现象在人类和动物研究中都得到了证实（Starnes等人，2022年）。关于流行病学发现，一项瑞典队列研究表明，孕期暴露于高浓度PFAS（PFOS、PFOA、PFHxS）与后代神经管缺陷的风险增加显著相关（比值比[OR] = 2.89，95%置信区间[CI]：1.38–5.84），显示出剂量-反应关系（S?ve-S?derbergh等人，2025年）。相比之下，一项中国队列研究发现，儿童期血清PFOA和PFOS浓度升高与5岁和8岁儿童的阅读能力提高有关（Zhang等人，2018年），而一项挪威出生队列研究未观察到PFOS/PFOA与儿童早期神经发育之间的关联（Forns等人，2015年）。这些差异可能源于人口统计特征的差异，如种族和性别，或者与暴露性质有关；孕期暴露发生在更脆弱的早期发育阶段，可能增加胎儿对不良环境化学物质的敏感性。除了上述发现外，几项纵向出生队列研究报告了孕期PFAS暴露与不良神经行为结果之间的关联。在丹麦的一项全国出生队列研究中，母亲PFOS和PFOA浓度升高与后代注意力缺陷/多动障碍（ADHD）的风险增加有关（Liew等人，2015年）。同样，挪威母亲和儿童队列研究的结果表明，孕期PFAS暴露与自闭症谱系障碍有关，男孩的效应更为明显，这表明可能存在性别特异性脆弱性（Lyall等人，2018年）。美国HOME研究的数据进一步表明，较高的孕期PFAS暴露与儿童中期执行功能受损和行为问题增加有关（Vuong等人，2018年）。

3.3.2. PFAS引起的神经毒性的机制和功能后果
在动物研究中，小鼠长期低剂量暴露于短链PFAS（如全氟戊酸[PFPeA]、全氟庚酸[PFHpA]和6:2氟代醚磺酸[6:2 FTS]）和PFOS（每天0.032–3.2 μg/kg，持续49天）通过饮用水会导致大脑中这些物质的显著积累（大脑/血浆比率：q），并引起多方面的神经损伤，表现为类似焦虑的行为（行进距离减少51%）和严重的认知障碍（探索新臂的潜伏期增加32倍）。电生理数据显示神经网络同步性受损，表现为β波频率降低和γ波频率增加（He等人，2025年）。根据现有证据，我们确定了PFAS引起神经毒性的三个主要机制：（1）神经递质平衡的破坏，包括谷氨酸能突触功能的抑制（大脑谷氨酸减少约30%）和色氨酸-血清素代谢的干扰；（2）花生四烯酸代谢的激活（Chen等人，2018年），显著上调前列腺素PGD?和PGE?（增加3.9倍），加剧神经炎症；（3）基因表达的调节，特别是催产素信号通路的激活（对抗谷氨酸毒性），以及对钙信号（Liu等人，2011年）和GABA能/胆碱能神经传递的影响。此外，海马CA1区域的坏死——对学习和记忆至关重要——证实了关键脑区的局部损伤（He等人，2025年；Suthar等人，2024年；Abu-Salah等人，2024年）。体外研究进一步支持这些发现，表明PFAS（包括PFOA、PFOS、PFHxS和PFNA）在环境浓度范围内会抑制神经突起的生长，EC??值约为10?? M，表明PFAS毒性的主要机制涉及细胞膜脂质结构的破坏，导致突触退化。在测试的PFAS中，PFOA和PFOS的影响最大，当它们联合暴露时，效应是累积的（Ríos-Bonilla等人，2024年）。

在神经生物学领域，体内动物研究表明全氟和多氟烷基物质（PFAS）在神经组织中的积累，并揭示了神经传递的改变、神经炎症的激活和突触发育的破坏。然而，实验研究中使用的浓度可能与现实世界中人类暴露的浓度不同。此外，大多数动物模型模拟的是单一化合物的暴露，而不是现实世界暴露情景中的复杂混合物。这些因素导致动物研究和人类研究结果之间的差异。

3.3.3. 影响神经发育研究结果不一致的因素
我们发现这些关于神经毒性的研究存在一些矛盾。一些队列报告了孕期PFAS暴露与ADHD风险增加、皮质结构改变（Lenters等人，2019年；S?ve-S?derbergh等人，2025年）和认知表现受损之间的关联，而其他研究则未发现关联（Forns等人，2015年）或甚至发现阅读能力提高（Zhang等人，2018年）。一个可能的解释是暴露的时间，胎儿大脑发育在子宫内由于血脑屏障不完整而特别脆弱，这可能促进PFAS的更大渗透。专注于孕期和围产期的研究通常报告更强的不良效应，而评估儿童后期暴露的研究可能反映了敏感性降低的时期或存在减轻损害的补偿机制。另一个因素是社会经济混杂因素，因为PFAS暴露通常与饮食、父母教育和城市居住等变量相关——这些因素本身可以影响神经发育。此外，研究设计（横断面 vs. 纵向）的差异进一步复杂化了比较，并导致结果不一致。

为了解决这些不确定性，未来的研究应该优先考虑从怀孕到青春期的队列，进行连续的PFAS测量，涵盖母体循环、脐带血、婴儿期和儿童期，并使用超越问卷行为指标的统一终点，如神经影像学和EEG特征等机制性锚定的生物标志物。因果关系的确定应通过能够处理相关暴露和共污染物的混合框架得到加强，辅以准实验机会、兄弟姐妹比较和明确测试生物学上合理的中间体的中介分析，包括甲状腺激素紊乱和炎症信号。为了将人群关联转化为可操作的机制，实验系统需要在具有明确特征的低剂量慢性暴露下运行（单独和混合），使用与人类相关的平台，并关注特定类别的毒性（传统与替代品），而不是假设PFAS之间的互换性。

3.4. 全氟化合物对免疫系统的影响
3.4.1. 孕期暴露与免疫抑制
越来越多的流行病学研究表明，胎儿和婴儿的免疫系统损伤与孕期PFAS暴露显著相关，包括多种化合物（例如PFOS、PFOA）（表4）。
表4. 关于全氟和多氟化合物及其对免疫系统损伤的生物标志物或结果的人类研究
第一作者和年份 研究方法 暴露途径/暴露剂量 样本（人类）/暴露途径和持续时间（小鼠） 结果
Impinen, 2019 前瞻性队列研究 孕期胎盘转移 PFOS：12.87, PFOA：2.54, PFHxS：0.65, PFNA：0.45, PFUnDA：0.20, PFHpS：0.15 孕中期母体血浆 过敏/哮喘相关 感染性疾病
Goudarzi, 2017 前瞻性出生队列研究 孕期胎盘暴露 PFOS：4.92, PFOA：2.01, PFHxS：0.30, PFUnDA：1.43 孕母血浆 感染性疾病
Yu Zhang, 2023 横断面研究（NHANES数据） 环境暴露 PFOA：99.88 ng/mL PFOS：100 ng/mL PFHxS：98.67 ng/mL PFNA：99.15 ng/mL 血清 风疹抗体和腮腺炎抗体水平降低
Yu Ait Bamai, 2020 前瞻性队列研究 孕期暴露（通过胎盘） PFOS：5.12 ng/mL PFOA：1.94 ng/mL 孕母血清 肺炎和RSV感染风险增加Zell-Baran, 2023年队列研究：孕期母体血清暴露
PFHxS：0.8 ng/mL
PFOS：2.5 ng/mL
PFOA：1.1 ng/mL
PFNA：0.4 ng/mL
PFDA：0.1 ng/mL
研究发现：麻疹和腮腺炎的抗体水平降低；风疹和水痘的抗体水平之间没有显著相关性。

Louise Dalsager, 2021年前瞻性队列研究：孕期母体血清暴露
PFOS：7.52 ng/mL
PFOA：1.68 ng/mL
PFHxS：0.36 ng/mL
PFNA：0.64 ng/mL
PFDA：0.29 ng/mL
研究发现：孕期早期母体血清暴露与因任何感染住院的风险增加有关；PFOA和PFOS增加了下呼吸道感染（LRTI）的风险。
PHFpS：全氟庚烷磺酸；PFDA：全氟十一烷酸。

通过胎盘和母乳接触PFAS（包括PFOS、PFOA、PFHxS、PFNA、PFUnDA和PFHpS）已被证明会影响胎儿和婴儿早期的免疫发育。流行病学研究一致表明，PFAS暴露会抑制免疫功能，表现为呼吸道和胃肠道感染的发病率增加，这表明免疫防御机制受损。值得注意的是，长链PFAS（如PFUnDA）与儿童过敏性疾病呈负相关，尤其是在女性中这种效应更为明显，这表明这些化合物可能调节免疫反应并促进过敏病理的发生（Impinen等人，2019年）。此外，这些研究表明女性可能对PFAS引起的免疫抑制更为敏感。孕期母体血浆中PFOS和PFHxS浓度升高与胎儿免疫系统发育异常有关，包括淋巴器官萎缩（如脾脏和胸腺）、淋巴细胞计数减少以及抗体生成减少。这些效应显著增加了儿童感染的风险（Goudarzi等人，2017年）。孕期PFAS暴露还与儿童早期因传染病住院的风险增加有关（Dalsager等人，2021年）。重要的是，PFAS暴露与免疫抑制之间的关系遵循剂量-反应模式，一项里程碑式的前瞻性研究表明，较高的孕期和早期生活PFOS和PFOA浓度与白喉和破伤风疫苗的抗体反应显著降低有关，存在明确的剂量-反应关系（Grandjean等人，2017b；Grandjean等人，2012年）。这些研究强调了这些化合物在环境中积累所带来的长期健康风险。

前瞻性队列观察结果与实验免疫学的结合支持了PFAS作为发育免疫毒物的解释——即在免疫成熟期间暴露于PFAS会以超过暴露窗口期的方式侵蚀儿童的免疫能力。在这种框架下，PFAS不仅仅是短暂的免疫调节剂；它们可能会影响正在发育的免疫系统，改变基线反应性和韧性，对儿童健康具有临床意义。

3.4.2 PFAS暴露引起的免疫损伤：功能和机制
动物研究和环境观察都揭示了PFOS暴露引起的显著免疫系统紊乱，突显了其剂量依赖性效应。在动物模型中，急性（5–25 mg/kg/天）和慢性（0.066 mg/kg/天）PFOS暴露会导致多个器官（包括肺、肝和肾）的炎症浸润和组织损伤。这些效应伴随着促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α和IL-6）血清水平的升高，表明PFOS触发了全身性炎症反应（Goudarzi等人，2017年）。机制上，PFOS诱导内质网（ER）应激并增加细胞内钙水平，激活蛋白激酶C（PKC）依赖的信号通路。该通路通过两个关键机制起作用：（1）NF-κB介导的促炎因子（如pro-IL-1β）的转录；（2）JNK磷酸化，促进线粒体促凋亡蛋白（BAX/BAK）的寡聚化。这导致线粒体外膜通透性增加（MOMP）和线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中，被AIM2模式识别受体识别，触发炎性小体组装和caspase-1激活。caspase-1随后通过GSDMD切割促进IL-1β成熟和焦亡，驱动组织炎症。值得注意的是，这一过程独立于经典的NLRP3炎性小体通路。使用AIM2敲除小鼠和骨髓移植模型证实了AIM2在PFOS诱导的免疫抑制中的作用，尤其是在多器官损伤和哮喘加重中的作用（Wang等人，2021年）。这些发现强调了PFOS毒性的剂量依赖性。急性暴露导致更严重的炎症反应，而慢性低剂量暴露则导致持续的低度炎症，强调了暴露时间和剂量在决定免疫功能障碍程度方面的重要性。有趣的是，虽然急性暴露会触发强烈的免疫反应，但慢性低剂量暴露可能导致更微妙的、持续的免疫改变，这些改变可能未被察觉，但仍会带来长期健康风险。

野生动物中的环境暴露研究进一步支持了这些机制发现。例如，来自Cape Fear River的条纹鲈鱼（Morone saxatilis）的PFAS浓度比参考地点高出40多倍，其血清PFOS水平接近1 μg/mL。这种生物积累导致先天免疫标志物（如溶菌酶）的激活，表明处于慢性免疫激活和应激状态。这些发现表明，长期PFAS暴露也会在非人类物种中引起免疫功能障碍，与动物模型中观察到的免疫紊乱一致。此外，新兴的PFAS替代品（如Nafion副产品2）也显示出类似的免疫毒性和肝毒性效应，进一步突显了PFAS暴露带来的更广泛的公共卫生风险（Guillette等人，2020年）。值得注意的是，尽管这些新化合物可能通过类似的免疫紊乱机制起作用，但它们的化学结构和环境持久性差异可能导致毒性谱的变化，因此全面了解它们的长期效应至关重要。

综合来看，证据清楚地表明了一个总体趋势：PFAS暴露——无论是在实验模型还是环境暴露的野生动物中——都通过剂量依赖性的炎症机制一致地破坏免疫稳态。重要的是，新的PFAS替代品也显示出类似的免疫毒性特征，表明免疫紊乱可能代表了一类广泛的效应。总体而言，剂量-反应证据、跨物种观察和机制验证的支持结论是，PFOS作为一种强效的免疫调节剂和促炎剂，对免疫健康具有急性和慢性影响。

3.5 全氟化合物在癌症发生和进展中的作用
越来越多的证据表明，PFAS暴露可能通过破坏关键的致癌途径增加各种癌症的风险。以下部分总结了关于PFAS与五种主要癌症类型之间关联的当前发现，强调了流行病学数据、机制见解和环境相关性（表5）。

表5. 关于全氟和多氟化合物与癌症生物标志物或结果的人类研究
第一作者和年份
研究方法
暴露途径（人类）/暴露剂量
样本（人类）/暴露途径和持续时间（小鼠）
结果

Mathilda Alsen, 2023年
生态学研究
饮用水暴露
PFOA：≤ 338 μg/L，PFNA：≤ 53.8 μg/L
饮用水中的PFAS浓度
甲状腺癌

Kim MJ, 2018年
荟萃分析（横断面研究总结）
PFOS：< 8 ng/mL，8–16 ng/mL，> 16 ng/mL
PFOA：< 2 ng/mL，2–3 ng/mL，> 3 ng/mL，PFHxS：< 0.8 ng/mL，≥ 0.8 ng/mL
血清
甲状腺功能障碍

Mei J, 2024年
队列研究
PFOA 1.33–19.49 ng/mL
血清
肺腺癌转移

Hiroaki Itoh, 2025年
病例对照研究（471对）
PFHpS：< 0.08，0.08–0.18，高剂量0.19–1.65 ng/mL
PFOS：< 0.39，0.39–0.55，0.56–11.77 ng/mL
PFNA：< 0.19，0.19–0.27，0.28–3.89 ng/mL
血浆
乳腺癌（激素受体亚型）

van Gerwen, M2023年
嵌套病例对照研究
环境和生活方式暴露
PFOS：5.2 ng/mL
PFOA：2.9 ng/mL
PFHxS：1.1 ng/mL
PFNA：0.7 ng/mL
人类血浆
甲状腺癌（特别是乳头状甲状腺癌）

Goodrich, J.A, 2022年
嵌套病例对照研究
环境和生活方式暴露
PFOS > 54.9 ng/mL
人类血浆
肝细胞癌

Shearer, J.J, 2021年
嵌套病例对照研究
环境和生活方式暴露
PFOA：> 7.3 ng/mL
人类血浆
肾细胞癌

Qian Dou, 2024年
嵌套病例对照
环境暴露
PFOS：2.36 ng/mL
PFOA：2.30 ng/mL
PFBA：0.79 ng/mL
人类血浆
乳腺癌

Vicky C. Chang, 2023年
嵌套病例对照
环境暴露
PFOS：7.52 ng/mL
PFOA：1.68 ng/mL
PFHxS：0.36 ng/mL
PFNA：0.64 ng/mL
PFDA：0.29 ng/mL
人类血浆
绝经后乳腺癌

Sofia Hammarstrand, 2024年
队列研究
环境暴露
PFHxS：243 ng/mL
PFOS：279 ng/mL
PFOA：15.2 ng/mL
人类血浆
乳腺癌
PFBA：全氟丁酸

3.5.1 肝癌
肝细胞癌（HCC）是肝脏的主要恶性肿瘤（Han等人，2023年；Shao等人，2023年）。PFAS，特别是8碳链化合物（8C-PFAS），已被认为与HCC的发展有关。Yang等人在中国进行的一项研究表明，环境相关剂量的8C-PFAS可以通过调节多种信号通路诱导肝癌发生（Yang等人，2025年）。这些化合物上调了参与脂质摄取和代谢的基因（如CD36、PPARα），破坏了异生物质核受体（如CAR、PXR），并通过WNT、TGFβ、FGF21和p53信号通路诱导病理性的肝脏变化。这些发现表明，即使在低剂量暴露情况下，PFAS也可能为肝肿瘤的发生奠定分子基础。

3.5.2 甲状腺癌
PFAS暴露也与甲状腺癌有关。Alsen等人（2023年）在美国进行的一项全国性研究发现，社区水系统中的PFAS浓度与甲状腺癌发病率之间存在显著正相关（PFOA：r = 0.031，p = 0.043；PFNA：r = 0.058，p ≤ 0.001），支持剂量-反应关系。机制上，PFAS诱导活性氧（ROS）的过量生成，触发氧化应激损伤并激活PPAR核受体通路，从而促进异常增殖。此外，PFAS通过与甲状腺激素受体竞争性结合并加速T4的葡萄糖醛酸化和排泄，干扰甲状腺激素稳态。这种干扰反映在人群研究中，显示血清总T4水平显著降低（Kim等人，2018年）。尽管直接干扰DNA修复的作用尚不清楚，但现有证据表明，PFAS通过氧化应激、免疫抑制和内分泌紊乱促进甲状腺肿瘤发生，并在组织中具有显著的生物积累（Alsen等人，2023年）。

3.5.3 肺腺癌转移
最近的研究发现了PFAS暴露与肺腺癌转移之间的潜在联系。临床数据显示，转移性肺腺癌患者的血清PFOA水平比早期患者高约50%，并与肿瘤整合素表达呈负相关（r = ?0.587）（Mei等人，2024年）。环境暴露主要通过饮用水发生（20–1200 ng/L）。动物研究证实，PFOA在肠道吸收后会在肺部积累，并在10至700 ng/kg/天的剂量范围内显著增加转移性结节的形成。机制上，PFOA直接与整合素（α2β1、α5β1、α10β1）结合，激活FAK–PI3K–Akt通路并促进肌动蛋白细胞骨架重塑。这降低了细胞硬度（约30%）和ECM粘附（约40%的胶原蛋白结合），同时增强了细胞迁移（Transwell实验中增加2倍）和干性（肿瘤球体形成增加）。值得注意的是，较软的肿瘤细胞通过减少与巨噬细胞的机械转导来逃避免疫监视，导致凋亡减少50%。这些发现揭示了一种新的转移机制，即PFAS通过整合素–FAK–细胞骨架轴调节肿瘤生物力学（Mei等人，2024年）。

3.5.4 乳腺癌
乳腺癌是女性中最常见的癌症（Cai等人，2024年；Ji等人，2022年）。PFAS暴露与乳腺癌风险之间的关联似乎取决于化学结构和遗传背景。巴西的一项大型多民族病例对照研究（n = 942）表明，血浆中线性全氟庚烷磺酸（n-PFHpS）和分支3m-PFOS水平升高与乳腺癌风险增加有关（最高暴露组的OR = 2.00），具有明确的剂量-反应趋势（Itoh等人，2025年）。种族分层显示，混合人群对PFOA和3m-PFOS更敏感，而白人对4m-PFOS更敏感。机制上，PFAS主要干扰激素受体信号通路。n-PFHpS暴露与雌激素受体阳性/孕激素受体阳性（ER+/PR+）亚型显著相关（OR = 2.55），表明ERα介导的肿瘤促进。体外实验中，PFOA（10 μM）增强了ER阳性（MCF-7）和ER阴性（MDA-MB-231）细胞的迁移和侵袭，同时上调MMP2/9。在ER阳性细胞中，PFOA共同激活ERα和GPER，导致PI3K/Akt和MAPK/Erk磷酸化。在ER阴性细胞中，GPER单独介导这种信号传导。ERα或GPER的拮抗作用逆转了这些效应。此外，临床数据显示，高ERα表达预示着不良预后，而GPER表达升高与远处转移相关（Liu等人，2023b）。这些结果描绘了PFAS通过PI3K/Akt–MAPK/Erk–MMP2/9轴促进乳腺癌进展的双重受体机制。

3.5.5 结直肠癌
结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症（Hua等人，2020年；Liao等人，2020年）。新兴证据也表明PFAS与CRC的发病机制有关。最近的一项体外研究表明，在环境相关浓度（2–10 μM）和长时间暴露（7天）下，PFOS和PFOA显著增加了来自SW48 CRC细胞的3D肿瘤球体的迁移（Zheng等人，2023a）。代谢组学分析显示，PFAS抑制了短链脂肪酸（如丁酸）、单不饱和脂肪酸（如α-亚麻酸、油酸）和氨基酸（如苯丙氨酸）的代谢，同时激活脂肪酸β-氧化以支持迁移能量需求。这些代谢变化伴随着上皮-间质转化（EMT），其特征是E-钙粘蛋白减少和N-钙粘蛋白及波形蛋白表达增加。携带KRAS G12A突变的细胞表现出更高的易感性，这可能是由于预先存在的代谢紊乱（如单酰甘油合成增加）与PFAS诱导的EMT协同作用（Zheng等人，2023a）。

在不同类型的癌症中，文献证据仍然不均衡，在某些方面尚未能够支持因果推断：机制研究提供了合理的途径（氧化应激、内分泌紊乱、核受体信号传导、整合素–FAK–细胞骨架重塑、EMT/代谢重编程），但人类证据往往是横断面的、生态学的或仅关注与进展相关的表型，因此在时间顺序、潜伏期以及PFAS是启动因子、促进因子还是转移增强因子方面存在重大不确定性。由于致癌是一个长期潜伏的过程，嵌入在复杂的暴露生态学中，决定性的进展将来自能够恢复时间顺序并利用外源性变异的设计。应充分利用大型前瞻性队列和与注册系统相连的基础设施来获取诊断前的生物样本，从而能够进行嵌套病例对照分析，并在具有病因学相关性的时间窗口内重建暴露情况；混合效应因果模型对于区分相关的PFAS物质和其他可能被误认为是“PFAS效应”的共暴露因素至关重要。在可行的情况下，自然实验（如污染事件、修复措施和政策驱动的暴露变化）提供了罕见的因果线索，应与高暴露量的职业或社区队列结合使用，以更清晰地检验剂量-时间假设。从机制上讲，该领域必须超越对PFOS/PFOA的默认看法，转向在人类相关慢性暴露系统（原代细胞、类器官、免疫/基质共培养）中评估结构差异（异构体、链长变化和替代物），并在实际混合浓度下进行研究。关键的转变是将暴露与肿瘤相关的生物学现象联系起来——包括突变和表观遗传模式、免疫逃逸表型以及亚型特异性的受体信号传导——以便根据机制的合理性来评估流行病学证据，而不仅仅是停留在提示性的相关性上。

越来越多的证据表明，PFAS具有代际和跨代毒性，这些证据来自实验动物模型和人类流行病学研究，证实了它们在长期健康结果中的关键作用。在一项欧洲出生队列研究中，Stratakis等人（2020年）评估了孕期的PFAS暴露与儿童随后出现的肝脏损伤之间的关系，发现PFAS暴露母亲的子女肝脏酶水平升高。靶向代谢组学进一步发现了氨基酸和甘油磷脂代谢的显著紊乱。潜在变量模型定义了一个高风险的肝脏损伤特征——表现为高水平的孕期PFAS、分支链和芳香族氨基酸以及血清甘油磷脂的增加，其比值比为1.56（95%置信区间：1.21–1.92）。此外，还记录了生殖和发育毒性。这项研究使用妊娠期暴露的小鼠模型来研究PFOS的男性生殖毒性。怀孕的小鼠被口服给予0.3或3 μg/g体重的PFOS。研究分析证实了PFOS在胎儿睾丸中的剂量依赖性积累，表明其能够有效通过胎盘转移。子宫内的PFOS暴露严重扰乱了睾丸脂质稳态，表现为n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）的显著减少，包括二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）。同时，观察到由脂氧合酶（LOX）介导的亚油酸代谢物显著增加，特别是促炎性的15-HETE，这表明了氧化应激和炎症反应的诱导。转录组分析进一步确定了影响睾丸功能的关键途径的紊乱，包括脂肪酸代谢、氧化还原平衡和细胞连接信号传导，如Wnt/β-连环蛋白通路。这些分子变化最终导致成年雄性后代的不良生理结果，表现为血清睾酮水平显著降低和附睾精子数量减少（Lai等人，2017年）。这些发现表明，PFOS通过干扰脂质介质和氧化应激通路来损害男性生殖发育和功能，突显了其作为内分泌干扰物的潜在作用，并为PFAS的风险评估提供了重要的机制见解。

关于PFAS替代品和健康的讨论显示，尽管有大量的文献综述和综合分析，但关于新兴PFAS替代品与人类健康的流行病学研究仍相对有限。我们认为这可能是由于以下原因：首先，PFAS替代品的历史使用时间和暴露窗口较短，远低于传统PFAS。传统PFAS自20世纪40年代以来被广泛使用，在环境和人体中的积累时间较长（半衰期数年）。通过数十年的流行病学追踪可以观察到慢性健康效应。关于长链PFAS（如PFOS、PFOA、PFHxS）的流行病学研究已经记录了它们与暴露人群的免疫、内分泌和代谢结果的关联（Fenton等人，2021年）。然而，大多数PFAS替代品仅从2009年左右开始大规模使用，以替代受监管的传统PFAS。大多数人的暴露历史仅为10-15年，许多慢性疾病的潜伏期尚未完全显现（Gomis等人，2018年）。此外，与传统PFAS相比，大多数替代品是短链PFAS，半衰期较短（GenX的半衰期约为几天到几周，PFBS约为一个月）（Li等人，2018年），这比PFOS（5.4年）和PFOA（2.3年）要短得多（Olsen等人，2007年）。美国环境保护署的一份报告指出，GenX在人体内的半衰期“远短”于传统PFAS（Israel，2022年），这增加了暴露评估的复杂性。与传统PFAS相比，大多数替代品是半衰期较短的短链PFAS，其生物积累显著减少，不易在人体脂肪和血清中积累。

近年来，由于传统PFAS化合物因其环境持久性和潜在健康风险而受到严格监管，许多新型PFAS替代品迅速进入市场。短链PFAS替代品在多个行业中得到广泛应用。然而，对这些替代品的全面生命周期环境评估仍然不足，其潜在风险仍然存在。一项针对45,000个全球水样的研究表明，短链PFAS的检测频率和浓度显著增加，对水生生态系统构成了严重威胁，强调了环境行为研究的紧迫性（Zhang等人，2025b）。这表明短链PFAS具有更高的移动性、持久性和亲水性，导致更广泛的环境扩散。此外，研究表明，作为传统PFAS替代品引入的超短链和短链PFAS现在在室内灰尘、饮用水以及人类血液和尿液中普遍存在，突显了重要的暴露途径和进行人类健康研究的必要性（Zheng等人，2023b）。最近的多媒体传输评估显示，短链PFAS在城市水系统中占主导地位，具有较高的水溶性，并且在污水处理厂中的去除效率较低（Zhang等人，2025b）。然而，这些新的PFAS替代品大多数缺乏全面的安全评估。现有研究主要集中在少数几种替代品上，如HFPO-TA、ADONA和F-53B，主要通过动物和细胞实验进行。例如，一项研究评估了六种新型PFAS替代品（与传统PFOA/PFOS相比）在人类肝细胞（HL-7702）中的细胞毒性及其与人类肝脂肪酸结合蛋白（hL-FABP）的结合亲和力，发现6:2 Cl-PFESA、HFPO-TA和HFPO-TeA的毒性和蛋白质结合能力与传统PFAS相当或更高（Sheng等人，2018年）。这表明这些替代品并非本质上安全，其中一些替代品（如Cl-PFESA和HFPO-TA）可能比传统PFAS具有更高的风险。动物研究也证实了这些发现；例如，肝毒性测量显示HFPO-TA的毒性最高，其观察到的最低效应水平（LOEL）低于PFOA。当调整内部剂量时，像PFBA和PFHxA这样的短链PFAS显示出与PFOA相当的毒性，而PFBS在高剂量下未显示毒性，尽管缺乏肝脏暴露数据，因此无法排除潜在风险（Gomis等人，2018年）。更广泛地说，虽然关于PFAS暴露的全面人类健康评估记录了来自传统PFAS暴露的一系列不良结果，但大多数评估指出关于新型短链PFAS类似物和替代品的流行病学数据存在显著缺口（Yeoh等人，2025年）。许多其他广泛使用的替代品也几乎没有受到研究（Fenton等人，2021年）。更令人担忧的是，许多新生产和广泛应用的PFAS替代品缺乏公开可用的健康效应数据，从而延续了“生产—使用—环境污染—健康威胁—禁令—新生产”的循环。为了打破这一循环，加强合成化学、生物化学、环境科学和毒理学之间的跨学科合作，建立全面的PFAS替代品安全评估系统至关重要。这些努力应旨在设计阶段预防潜在的健康风险，促进绿色和安全PFAS替代品的发展和监管，并为公共卫生和环境保护提供坚实的科学支持。

越来越多的证据强调了迫切需要强有力的公共卫生干预措施来减轻PFAS造成的环境危害和人类疾病。《斯德哥尔摩持久性有机污染物公约》于2009年将PFOS及其衍生物（包括全氟辛烷磺酰氟化物（PFOSF）置于监管控制之下（https://www.bcrc.cn/atm/7/20110602164909688.pdf），禁止其生产、使用、进口和出口，除非有特定的豁免情况。2019年，欧盟通过了《POP法规》（EU）2019/1021，将《斯德哥尔摩公约》的要求纳入欧盟法律，并对公约列出的PFAS物质实施了更严格的控制（https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2019/1021/oj/eng）。2022年，中国国务院办公厅发布的《新污染物控制行动计划》将持久性有机污染物（包括PFAS）列为优先控制目标，并提出了全生命周期环境风险管理要求（2022a）（https://www.gov.cn/gongbao/content/2022/content_5695042.htm）。同时，《饮用水卫生标准》（GB 5749-2022）首次规定了PFOA和PFOS的限值分别为0.08 μg/L和0.04 μg/L（https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2022-09/15/content_5709898.htm）。2024年，美国环境保护署（EPA）更新了饮用水中PFAS的监管限值，将PFOA和PFOS的最大污染物水平（MCLs）降至4 ng/L（Zhang等人，2025b），比2016年的70 ng/L降低了17.5倍。2024年2月1日，日本厚生劳动省、经济贸易产业省和环境省联合发布了《化学物质控制法》的修正草案，以加强对PFOA相关物质的监管（https://www.meti.go.jp/policy/chemical_management/english/cscl/）。这些修订反映了人们对PFAS健康风险的最新科学认识——即使在非常低的暴露水平下也会导致癌症和生殖损伤，从而促使标准更加严格以保护公共卫生。

这一系列法律和法规对PFAS的控制做出了重要贡献。我们总结了这些法律颁布前后对某些水体中PFAS含量和类型的研究。研究发现，这些法律颁布后，这些水体中的PFAS类型和含量得到了显著控制（表6）。

表6. 2020年前后各种水体中PFAS的积累情况。
| 水体类型 | 主要PFAS类型及浓度 | 年份 | 参考文献 |
| --- | --- | --- | --- |
| 南中国海 | 35 | PFOA > PFBA > PFPeA | 2015（Kwok等人，2015） |
| 洪湖 | 10 | PFBA > PFBS > PFOA | 2022（Tang等人，2022） |
| 长江（九江段） | 24 | PFOA > PFBS > PFBA | 2017（Tan等人，2018） |
| 太湖 | 8 | PFHxS > PFOA > PFBA | 2022（Jiao等人，2022） |
| 珠江系统 | 28 | PFBA > PFOA > PFNA | 2018（Chen等人，2021） |
| 特拉基河 | 8 | PFHxA > PFBS > PFOA | 2021（Bai和Son，2021） |
| 钱塘江 | 69 | PFOA/PFHxA > PFHxS | 2015（Chen等人，2021） |
| 亚拉巴马河 | 6 | PFBS > PFPeA > PFOA | 2022（Bai和Son，2021） |
| 长江（常熟、苏州和太仓段） | 23 | PFOA > PFHxA > PFPeA | 2017（Tan等人，2018；Lu等人，2018） |
| 东海 | 31 | FOSA > PFOA | 2011（Tan等人，2018） |
| 鲁尔河 | 30 | PFPeA > PFBA > PFOA | 2010（M?ller等人，2010） |

6. 结论/展望
与传统的PFAS化合物（如PFOA和PFOS）相比，将新兴替代品（如GenX、PFBS）与不良人类健康结果联系起来的流行病学证据仍然非常有限且分散。这种差异源于多个相互关联的因素。首先，传统PFAS自20世纪中叶以来在工业和消费应用中广泛制造和使用，导致广泛而持续的环境污染。它们卓越的化学稳定性和长生物半衰期（在人体中可长达数年）导致野生动物和人体组织中的持续生物积累（Olsen等人，2007）。相比之下，新兴PFAS替代品仅在过去十年内被大规模采用，作为受监管的传统化合物的替代品。因此，这些新型化合物在环境中的释放时间和人类接触时间相对较短，这限制了当前研究检测慢性及潜在健康效应的能力，因为这些效应可能需要较长的潜伏期才能在人群中显现出来。其次，针对这些新型化合物的标准化分析方法、参考标准和生物监测基础设施仍处于发展阶段。例如，许多国家的生物监测计划和环境监测网络尚未将新兴的PFAS（全氟和多氟烷基化合物）分析物纳入其采样框架中，导致关于普通人群和脆弱亚群体背景暴露分布的数据存在较大缺口。最后，监管政策框架、公共卫生优先事项和研究资金投入历来主要集中在传统的PFAS化合物上，这是由于这些化合物有大量的证据支持，并且与人类毒性和生态危害有明确的关联。因此，尽管新型替代品在工业上的使用日益增加，但对其分布、毒代动力学和健康影响的系统研究却相对滞后。这种研究惰性延缓了具有足够样本量的队列研究以及建立可信因果关系所需机制研究的发展。

总之，这些因素归根结底是因为新兴PFAS化合物的使用时间较短，且监管力度不足，导致缺乏关于这些替代品对人类健康影响的高质量流行病学证据。此外，未来的研究应优先整合流行病学、毒理学和机制学证据，以明确潜在的因果途径并减少当前的不确定性。还需要国际合作来统一暴露评估协议和数据报告标准，从而提高不同人群和地区之间的可比性。应更加关注易受影响的群体，包括孕妇、婴儿和职业暴露工作者。此外，风险评估框架应从单一化合物评估转向基于混合物的方法，以更好地反映现实世界的暴露情况。最后，在“同一健康”框架下，环境科学家、临床医生、毒理学家和政策制定者之间的协调努力对于推动预防性监管和开发真正更安全的替代品至关重要。

**作者贡献声明：**
- 谢岩：撰写、审稿与编辑，研究
- 李思琪：撰写、审稿与编辑，数据管理
- 葛婷婷：概念构思、研究、撰写、审稿与编辑
- 罗成：撰写、审稿与编辑，研究，资金筹集
- 宁安辉：撰写初稿，研究，概念构思
- 张新阳：撰写初稿，研究，概念构思
- 侯一文：撰写、审稿与编辑，研究
- 顾启红：撰写初稿，研究，概念构思
- 李丁丁：撰写、审稿与编辑，研究
- 刘家豪：撰写初稿，研究，概念构思
- 朱敏杰：可视化处理、数据验证、项目监督、研究，资金筹集
- 张燕：撰写、审稿与编辑，研究，概念构思

**资金支持：**
本研究得到了中国国家重点研发计划（2022YFC2503202）、国家自然科学基金（82273715, 82203771）、江苏省研究生研究与实践创新计划（KYCX21_3126, KYCX20_2852, KYCX23_3436）、南通市科技计划（MS22022062, JC22022002, JC22022004）以及无锡市卫生健康委员会科研项目（M202539）的支持。