PFAS是一类由碳链与氟原子结合而成的合成有机化合物，广泛应用于消费品和工业产品中。多年来，工业界开发了多种PFAS，用于化妆品、灭火泡沫、食品接触材料、家用产品、医疗器械等领域[1]。碳-氟键非常稳定，使得PFAS在环境和生物体内长期存在，难以被清除。因此，PFAS被视为一种持久性和生物累积性强的环境污染物，常被称为“永久性化学物质”[2]。
历史上，关于PFAS生物效应的研究主要集中在一些传统PFAS上，如全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS），这些物质在工业中曾被广泛使用[3][4]。由于PFAS的环境持久性和生物累积性及其对内分泌系统的毒性作用，多个国家已经制定了相关法规和指南[1][5]，这促使人们转向研究新一代PFAS，尽管这些新型PFAS常被简化为“短链”替代品[6]。然而，这种分类未能充分反映PFAS的结构多样性。最新研究表明，结构上的变化（如醚键、磺酰胺基团或支链）会显著影响其生物学行为和与内分泌靶点的相互作用，从而质疑替代PFAS是否真的更安全[7][8]。
越来越多的证据表明，多种PFAS具有内分泌干扰作用，会影响多个激素系统，包括下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴[9]。鉴于HPT轴在调节新陈代谢、生长、神经发育和全身稳态中的核心作用，甲状腺功能障碍成为一个重要的公共卫生问题[10]。即使是亚临床水平的HPT轴异常也会伴随终生的不良后果，包括代谢、认知和心血管方面的问题[11]。特别是在妊娠期、儿童期和青春期等关键发育阶段，甲状腺激素（TH）对神经发育和身体成熟至关重要[4]。流行病学和实验研究表明，产前和生命早期接触内分泌干扰物（包括PFAS）可能与甲状腺功能和神经发育的持久性影响有关[12][13]。此外，碘缺乏、自身免疫性甲状腺疾病以及参与TH代谢的酶的遗传变异也可能增加个体对这些化合物的敏感性[11]。
尽管经合组织（OECD，2021年）采用了基于结构的PFAS定义，但大多数研究仍集中在全氟烷基酸（PFAA）这一子类上。在这一类中，链长通常会影响毒性、持久性和生物累积性，因此传统上将PFAS分为长链或“传统”PFAS（如PFOA，CAS-RN 335-67-1和PFOS，CAS-RN 1763-23-1）和短链PFAS（如全氟己酸，PFHxA，CAS-RN 307-24-4和全氟丁烷磺酸，PFBS，CAS-RN 375-73-5），以及新兴PFAS（如2,3,3,3-四氟-2-(1,1,2,2,3,3,3-七氟丙氧基)丙酸（GenX，CAS-RN 13252-13-6）、2,2,3-三氟-3-[1,1,2,2,3,3-六氟-3-(三氟甲氧基)丙氧基]丙酸（ADONA，CAS-RN 919005-14-4）和2,2-二氟-2-[[2,2,4,5-四氟-5-(三氟甲氧基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧]乙酸（C6O4，CAS-RN 1190931-41-9）[14]。
因此，本综述主要关注PFAA，并整理了有关分子起始事件（MIEs）和关键事件（KEs）的体外和计算机模拟证据，这些事件构成了甲状腺功能障碍不良后果（AOP）框架的基础，同时将机制发现与体内观察到的甲状腺相关效应联系起来[15]。此外，本文还对这些模型在研究PFAS诱导的甲状腺功能障碍方面的相关性和局限性进行了批判性分析。为了支持这项综述，我们在PubMed上进行了文献搜索，仅纳入了过去10年内发表的英文文章，搜索关键词包括“PFAS”、“甲状腺”以及“体外”和“计算机模拟”方法。必要时也包含了动物和人类研究，以提供机制和转化医学背景，但综述主要基于体外和计算机模拟证据。与甲状腺功能无关的研究以及方法细节不足的文章被排除在外。因此，这是一篇围绕甲状腺相关不良后果框架的现状综述，并不遵循正式的系统评价协议。
