《Environment & Health》：Ambient Ultrafine Particles and Hypertensive Disorders of Pregnancy: A Mediation Analysis of Homocysteine in a Birth Cohort
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妊娠期高血压疾病（HDP）是全球孕产妇和胎儿发病与死亡的主要原因之一。现有研究多关注PM2.5，而粒径更小、毒性可能更强的超细颗粒物（UFP）的影响及机制尚不清楚。为填补此空白，复旦大学妇产科医院等机构的研究人员基于上海一项大型出生队列（N=7569），系统评估了孕前及孕期暴露于UFP与HDP及其亚型（子痫前期PE、妊娠期高血压GH）风险的关联，并深入探索了同型半胱氨酸（Hcy）的介导作用以及维生素B12（VB12）等Hcy代谢相关营养素的调节效应。研究首次在发展中国家前瞻性发现，孕前、早孕期和中孕期UFP暴露均显著增加HDP（尤其是PE）的风险，且Hcy在其中起到了部分介导作用。更重要的发现是，充足的VB12水平可显著削弱UFP与PE的关联，为易感人群提供了通过营养干预（如补充VB12）来缓解环境污染物不良健康效应的新思路，具有重要的公共卫生意义。
在迎接新生命到来的过程中，孕妇的健康是家庭乃至社会关注的焦点。然而，一种常见的妊娠并发症——妊娠期高血压疾病（Hypertensive Disorders of Pregnancy, HDP）——正严重威胁着母婴安全，成为全球孕产妇和胎儿死亡的主要原因之一。随着城市化和工业化进程的加快，空气质量问题日益凸显。我们熟知的PM2.5对健康的影响已被广泛报道，但空气中还飘散着一种更为“隐形”的杀手——超细颗粒物（Ultrafine Particles, UFP）。这些直径小于100纳米的微小颗粒，因其更小的尺寸和更大的比表面积，被认为能更深入地侵入人体，吸附更多有毒物质，从而可能引发更强的毒性效应。然而，与PM2.5相比，UFP对妊娠期高血压疾病，特别是其严重亚型子痫前期（Pre-eclampsia, PE）的影响究竟如何？其背后隐藏着怎样的生物学机制？是否存在可以干预的“防护盾”？这些问题，构成了环境与生殖健康领域亟待破解的科学谜题。
为了解答这些疑问，来自中国上海复旦大学妇产科医院等机构的研究团队，开展了一项大规模的前瞻性出生队列研究，成果发表在《Environmental Health Perspectives》期刊上。他们瞄准了孕期这一特殊而关键的窗口期，试图揭开环境暴露与妊娠健康之间的复杂关系。
研究人员采用了几个关键的技术方法来系统回答上述问题。首先，他们依托2017-2018年在上海建立的、包含7569名单胎妊娠孕妇的大型出生队列，获取了详尽的临床诊断、血液样本和居住地址信息。其次，为了精准评估每位孕妇的UFP暴露水平，研究团队开发并应用了一个高时空分辨率的双层随机森林回归模型。该模型利用移动监测数据、交通变量、土地利用特征、气象条件和共污染物浓度等信息，模拟了孕妇住址所在地的每日UFP浓度，从而计算了孕前12周、孕早期（1-13周）和孕中期（14-27周）的平均暴露水平。再者，研究利用医院的医院信息系统（HIS）数据，严格按照中国妇产科协会的诊断标准，确定了HDP及其亚型（GH和PE）的病例。同时，在孕早期采集孕妇空腹静脉血，使用全自动生化分析仪检测了血清同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）水平，并使用维生素检测仪测量了与Hcy代谢密切相关的叶酸和维生素B12（Vitamin B12, VB12）浓度。在数据分析阶段，研究采用了稳健泊松回归模型来评估UFP暴露与疾病风险之间的关联，并运用中介分析探索Hcy在UFP与PE关系中的潜在介导作用。最后，通过分层分析，考察了叶酸和VB12水平对上述关联的调节效应，为寻找保护性因素提供了线索。
研究结果部分揭示了以下重要发现：
3.1. 研究人群特征
在7569名参与者中，共有659名孕妇被诊断为HDP，其中包括254例GH和405例PE。与未患HDP的孕妇相比，HDP组中高龄（≥35岁）、孕前超重或肥胖的比例显著更高，而研究生学历的比例较低，初产率更高。两组在血清Hcy浓度上无显著差异，但HDP组的VB12浓度略低。
3.2. 孕期各阶段UFP暴露与HDP的关联
研究结果显示，在调整了多种混杂因素后，孕前、孕早期和孕中期UFP暴露水平的每四分位距（IQR）增加，均与HDP总体风险的升高显著相关。在亚型分析中，这种显著的正向关联同样存在于UFP暴露与PE风险之间，其风险比值更高。然而，UFP暴露与GH风险之间未观察到显著关联。这提示UFP可能更特异性地与病理机制更复杂的PE相关。
3.3. Hcy在UFP暴露与PE关联中的介导作用
分析发现，孕前和孕早期的UFP暴露与孕早期血清Hcy水平的升高显著相关。同时，Hcy水平（经对数转换后）每增加一个单位，与PE风险增加49%显著相关，但与GH风险无关。由于Hcy在孕早期测量，中介分析被限定在孕前和孕早期UFP暴露与PE的关联中。结果表明，Hcy介导了孕前UFP暴露与PE关联的8.87%，以及孕早期UFP暴露与PE关联的2.51%。这为UFP通过影响Hcy代谢进而增加PE风险的生物学通路提供了证据。
3.4. 按Hcy相关营养素（叶酸和VB12）对UFP-PE关联的分层分析
为了探究营养状态是否会改变UFP与PE的关联，研究分析了叶酸和VB12的潜在调节作用。通过剂量-反应关系曲线，确定了叶酸和VB12影响Hcy水平的关键阈值浓度（叶酸：16.0 nmol/L；VB12：509.1 pmol/L），并据此将人群分层。分层分析显示，仅在VB12水平较低的组中，各个时期的UFP暴露才与PE风险显著增加相关；而在VB12水平较高的组中，这种显著关联消失。按叶酸水平分层后，UFP与PE的关联在高、低叶酸组中均存在，未观察到明确的调节效应。这表明，充足的VB12水平可能削弱UFP对PE的不良影响。
3.5. 敏感性分析
一系列敏感性分析（如排除有高血压/糖尿病家族史、不良孕产史、妊娠期糖尿病GDM或早产的孕妇）的结果表明，UFP暴露与HDP/PE之间的正向关联在不同亚组中基本保持稳健，增强了主要研究结论的可靠性。
综合以上结果，研究的结论与讨论部分强调了几个核心要点。这项前瞻性出生队列研究首次在发展中国家人群中系统评估了孕期UFP暴露与HDP风险的关系。研究发现，环境中的UFP暴露是HDP，特别是PE的一个独立风险因素。与仅表现为血压升高的GH不同，UFP与PE的关联更强，这可能与PE涉及更广泛的系统性血管内皮功能障碍的病理机制有关。研究进一步揭示，UFP暴露可能导致血清Hcy水平升高，而Hcy是导致内皮损伤、氧化应激和炎症的关键分子，从而部分解释了UFP增加PE风险的生物学机制——即Hcy在其中起到了部分介导作用。
最具公共卫生意义的发现在于，充足的早期妊娠维生素B12水平可以显著削弱甚至消除UFP暴露与PE风险之间的关联。这为易感人群提供了一条可行的、低成本的营养干预路径。相比之下，叶酸未显示出类似的调节作用，可能与研究队列中叶酸补充普遍、血清水平已趋于饱和有关。这提示，在叶酸基线充足的前提下，VB12的充足可能是抵御UFP等环境污染物危害、维护妊娠期血管健康更为关键的限制性因素。
尽管存在一些局限性，如未考虑时间-活动模式、室内污染水平以及未包含慢性高血压患者等，但本研究通过高精度的暴露评估、前瞻性的设计、对生物学机制的深入探索以及对可调节因素（营养素）的考察，为理解超细颗粒物对妊娠健康的威胁及其作用通路提供了强有力的证据。研究结果呼吁，未来的空气质量管理政策应考虑纳入对UFP的监测与管控。同时，对于计划怀孕或处于孕早期的女性，尤其是在空气污染较为严重的地区，确保充足的维生素B12摄入，可能是一种简单有效的个体化保护策略，有助于筑起一道抵御“隐形”环境危害的健康防线。
