《Environment International》：Sensitive windows of per- and polyfluoroalkyl substances exposure and Children’s intelligence quotient
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为探究PFAS暴露对儿童智力发育的关键敏感窗口，研究人员开展了从孕期到儿童期的纵向研究。研究发现，儿童期PFAS暴露与男孩视觉空间和加工速度指数降低相关，而孕期PFOA和PFHxS暴露与女孩言语理解能力增强相关，表明PFAS的神经发育影响存在性别和暴露时间特异性。该研究为PFAS风险评估提供了重要的窗口期证据。
在工业化进程不断加速的今天，一类被称为全氟及多氟烷基物质（PFAS）的“永久化学品”已广泛渗入我们的生活环境乃至人体内部。从我们日常使用的不粘锅、防水衣物，到工业消防泡沫，PFAS无处不在。这类物质因其极端的稳定性和难以降解的特性，能够在环境和人体中持久存在。尤为令人担忧的是，越来越多的证据表明，PFAS暴露，特别是在生命早期阶段，可能对儿童的神经发育产生不利影响，进而损害其智力，对长期的教育和社会经济轨迹构成潜在威胁。然而，一个关键的科学问题尚未得到清晰解答：在从怀孕到儿童成长的漫长历程中，究竟哪个或哪些阶段是PFAS影响智力发育的“敏感窗口”？是怀孕早期，还是儿童时期？这种影响是否存在性别差异？此前的研究大多基于单一时间点的暴露评估，结论不一，且缺乏对整个生命早期连续暴露轨迹的系统刻画。为了准确回答这些问题，迫切需要一项能够追踪从怀孕到儿童期多个关键时间点PFAS暴露水平，并将其与儿童智力发育直接关联的纵向研究。
为了回答上述问题，由上海交通大学、安徽医科大学等机构的研究人员Yanan Xing、Yitao Pan、Fangbiao Tao等人领导的研究团队，在《Environment International》上发表了一项开创性的纵向队列研究。他们利用中国马鞍山出生队列（MABC），对572对母婴进行了长期追踪。研究系统测定了五个关键发育时期的血清PFAS浓度，包括母亲孕早期、孕中期、孕晚期，新生儿脐带血以及儿童4-6岁时的血清。与此同时，研究人员使用韦氏幼儿智力量表第四版中文版（WPPSI-IV CN）评估了儿童的智力。通过分析多个时间点PFAS暴露与智力各维度（如言语理解、视觉空间、加工速度等）的关联，研究团队得以描绘出PFAS神经发育毒性的“时间地图”和“性别地图”。
研究人员在开展这项复杂的研究中，主要运用了以下几个关键技术方法：首先是基于中国马鞍山出生队列（MABC）的纵向追踪设计，收集了从孕期到儿童期的连续生物样本；其次，采用离子对液液萃取结合超高效液相色谱-串联质谱法对血清中的六种主要PFAS（PFOA、PFNA、PFDA、PFHxS、PFOS和6:2Cl-PFESA）进行精确定量；第三，使用标准化、经过验证的韦氏智力量表对儿童认知功能进行多维度评估；最后，在统计分析上，运用了多信息者模型、线性混合效应模型和贝叶斯核机器回归等多种先进统计模型，以评估时间特异性关联、混合物效应并控制潜在的混杂因素。
3.1. 研究人群特征
研究人群平均年龄26.9岁，大部分为初产妇、非吸烟者和非饮酒者。儿童平均智力（FSIQ）分数为108.6，女孩在各分项（除视觉空间指数VSI外）及全量表智商（FSIQ）上得分略高于男孩。
3.2. 从产前到儿童期的纵向PFAS暴露特征
六种目标PFAS在所有五个时间点的检出率均超过95%。PFAS浓度呈现出明显的时间变化模式：儿童期血清中的浓度最高，其次是母亲孕早期，并随孕期进展呈下降趋势，脐带血中浓度最低。男孩在儿童期的PFAS总浓度和某些特定PFAS（如PFDA）浓度略高于女孩。研究还发现，孕期三次测量的PFAS浓度具有中等到高度的个体内一致性。
3.3. 关键发育窗口中PFAS暴露与认知结果的性别特异性关联
研究揭示了显著的性别和窗口特异性关联。在男孩中，儿童期多种PFAS（PFOA、PFNA、PFDA、PFHxS、PFOS、6:2Cl-PFESA）的血清浓度升高，与视觉空间指数（VSI）和加工速度指数（PSI）的降低显著相关。这种负向关联呈现一定的剂量-反应趋势。然而，在女孩中，关联模式截然不同。母亲在孕中、晚期较高的PFOA和孕晚期较高的PFHxS水平，与女孩言语理解指数（VCI）的提高显著相关。儿童期PFDA水平则与女孩的流体推理指数（FRI）提高相关。在全量表智商（FSIQ）上，未在任何时间窗口观察到显著关联。
3.4. 妊娠期PFAS暴露敏感窗口的识别
通过比较认知得分高（前10%）和低（后10%）的儿童在孕期的PFAS暴露轨迹，研究进一步确认了敏感窗口。对于女孩的言语理解能力（VCI），低分组在整个孕期（孕5-37周）的PFOA暴露水平持续显著低于高分组。对于女孩的VCI，PFHxS的敏感窗口出现在孕10-17周和24-36周。对于男孩的视觉空间能力（VSI），PFHxS的敏感窗口则在孕32周至分娩期间，此时低分组暴露水平反而高于高分组。
3.5. 产前至儿童期PFAS暴露与认知结果的关联
线性混合效应模型和贝叶斯核机器回归（BKMR）分析的结果与多信息者模型的趋势一致，进一步支持了男孩中PFAS暴露与视觉空间、加工速度等认知领域的负向关联，以及女孩中PFAS与言语理解的正向关联趋势。混合物分析未发现单一PFAS在效应中占绝对主导。
4. 讨论与结论
本研究首次在流行病学研究中系统描绘了从孕期到儿童期连续五个时间点的PFAS暴露与儿童智力的时间特异性关联。核心结论在于揭示了PFAS神经发育影响的“双重特异性”：性别特异性和暴露时间（窗口）特异性。
研究结果表明，儿童期（4-6岁）可能是男孩对PFAS神经毒性高度敏感的关键窗口，此期暴露与视觉空间和加工速度的损害密切相关。这警示我们，在关注产前暴露的同时，绝不能忽视儿童成长过程中的持续暴露风险。相反，对于女孩，孕中晚期（特别是孕5-37周）则是另一个敏感窗口，此期较高的PFOA和PFHxS暴露甚至与言语理解能力的增强相关。这种看似“有益”的关联可能揭示了更为复杂的生物学机制，或许与PFAS干扰内分泌系统（如甲状腺激素、性激素）有关，而这些激素信号通路在男、女胎儿的神经发育中扮演着不同的角色。例如，男性胎儿期的雄激素激增可能使其空间相关脑区发育对甲状腺激素的依赖降低，而女性胎儿则更依赖于稳定的甲状腺激素信号以发展语言能力。PFAS可能通过干扰母体-胎盘的甲状腺激素稳态，对女孩的言语发育产生了非典型影响。此外，儿童期雌激素对神经的保护作用可能在女孩中缓冲了PFAS的部分负面效应，而男孩则因缺乏同等水平的保护而更易受损。
这项研究的重要意义在于，它突破了以往单时间点研究的局限，首次纵向、动态地揭示了PFAS影响儿童智力发育的复杂图景。它不仅证实了PFAS的神经发育毒性，更重要的是精准指出了毒性显现的特定时间和特定人群。这为公共卫生部门制定更具针对性的干预策略提供了关键科学依据：例如，在监管中需特别关注儿童产品中的PFAS暴露，并在风险评估模型中纳入性别和发育阶段的考量。总之，该研究强调了在环境健康监测、风险评估和公共卫生政策制定中，采取基于发育阶段和性别分层的策略的紧迫性，以更好地保护下一代免受“永久化学品”的潜在危害。
