《Environmental Nanotechnology, Monitoring & Management》：A novel nano-protective approach employing
Nigella sativa derived silver nanoparticles alleviate ravuconazole-induced toxicity
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绿合银纳米颗粒对拉伏康唑肝毒性的保护作用及机制研究。通过黑种子提取物合成20 nm银纳米颗粒联合治疗，显著降低SGOT、SGPT等肝酶水平（p<0.01），改善氧化应激指标，病理学显示肝损伤减轻，证实黑种子AgNPs通过修复抗氧化平衡（GPx恢复p<0.05）发挥保护作用，为药物纳米防护提供新策略。
作者：Shivangi Giri、Lata Shahani、Kumud Kant Awasthi
印度拉贾斯坦邦斋浦尔IIS大学（被认定为大学）动物学系
摘要
长期使用抗真菌药物拉夫康唑（Ravuconazole）可能导致细胞和器官层面的毒性。本研究评估了使用Nigella sativa种子提取物合成的银纳米颗粒（silver nanoparticles）对拉夫康唑诱导的毒性的保护作用。侵袭性真菌感染需要使用如拉夫康唑这样的唑类抗真菌药物，但其肝毒性限制了其应用。本研究探讨了由Nigella sativa种子合成的20纳米大小的绿色银纳米颗粒（AgNPs）作为缓解瑞士白化小鼠（Swiss albino mice）因拉夫康唑引起的肝毒性的方法。与拉夫康唑（25毫克/千克，连续7天）联合使用的AgNPs（50毫克/千克）显著降低了SGOT（从309.3±50.71 U/L降至88.69±9.666 U/L，p<0.01）、SGPT（从247.1±14.92 U/L降至54.54±6.566 U/L）、ALP和ACP水平，以及HDL/LDL的比例，并部分恢复了GPx（从0.1145 U/mg升至1.821 U/mg，p<0.05）。氧化指标显示CAT升高且GPx有所恢复，但GSH/SOD仍然不足；组织病理学检查发现联合治疗组的肝脏坏死和窦状血管扩张减少。由Nigella sativa生成的银纳米颗粒处理减少了拉夫康唑引起的氧化应激，并恢复了抗氧化平衡，显示出明显的保护作用。这种协同组合支持了绿色合成银纳米颗粒在纳米医学中的潜在应用，并强调了其作为抗药物毒性纳米保护方法的重要性。
引言
侵袭性真菌感染每年导致数百万人死亡，尤其是在免疫系统受损的人群中。唑类抗真菌药物（如拉夫康唑）对Candida、Aspergillus和Cryptococcus等病原体具有广泛的疗效（Petraitiene等人，2004年）。拉夫康唑是一种常用的三唑类抗真菌药物，用于治疗免疫系统受损患者的侵袭性真菌感染。尽管其抗真菌活性优异，但长期或高剂量使用仍会引发肝毒性等不良反应（Giri等人，2023a；Giri等人，2023b）。唑类抗真菌药物（包括结构类似于氟康唑的拉夫康唑）能够对抗免疫系统受损患者体内的机会性真菌（Candida、Aspergillus、Cryptococcus），但每年仍导致大量死亡。拉夫康唑具有非线性的药代动力学特性（半衰期延长，在≥40毫克/千克剂量下在肝脏中积累较多），且疗效优于氟康唑，然而其毒理学数据仍有限，相关研究指出这些药物可通过脂质过氧化、酶泄漏（ALT/AST）和抗氧化剂耗竭引发肝毒性（Rakhshan等人，2023年）。
近年来，纳米医学领域研究了利用植物来源的银纳米颗粒来减轻氧化应激和组织损伤的方法。金属银和植物衍生的包覆剂共同作用，可以增强抗氧化能力和细胞防御机制。然而，目前尚不清楚这些纳米颗粒如何防止抗真菌药物引起的肝毒性。
天然产物因其抗氧化和生物活性特性而受到关注，可作为化学和药物诱导毒性的保护剂。Nigella sativa种子（黑孜然）富含百里醌（TQ）、黄酮类化合物和萜类化合物，可通过清除活性氧（ROS）、激活Nrf2/SOD/GSH通路以及抑制炎症（TNF-α、髓过氧化物酶）来保护肝脏免受肝毒性损伤。这些化合物在绿色纳米颗粒合成中可作为还原剂和稳定剂，既具有化学稳定性又具备生物功能性。绿色AgNPs的合成利用了这些成分，生成了不含有毒化学物质的20–60纳米大小的稳定颗粒，非常适合纳米医学应用。瑞士白化小鼠模型由于遗传相似性和实用性，能够模拟人类反应（Widdatallah等人，2020年）。
绿色纳米技术的最新进展表明，植物来源的银纳米颗粒作为生物活性纳米材料，在调节氧化应激和炎症方面具有治疗潜力。植物衍生的AgNPs具有双重功能：植物提取物中的植物化学物质在纳米颗粒合成过程中不仅起到还原剂的作用，还作为生物活性分子增强抗氧化能力和细胞保护（Pandey等人，2024年；Khan等人，2025年）。多项研究报道了植物来源纳米颗粒对化学诱导毒性的肝保护作用，但关于它们在缓解唑类抗真菌药物（尤其是拉夫康唑）引起的肝毒性方面的作用仍信息有限。尽管拉夫康唑在临床治疗免疫系统受损患者的侵袭性真菌感染方面具有价值，但它也与氧化应激引起的肝损伤和肝脏代谢改变有关（Rakhshan等人，2023年；Zhou等人，2022年）。因此，探索基于植物的纳米材料作为抗抗真菌药物毒性的保护剂是纳米医学领域的一个新兴研究方向。
实验部分
免疫抑制动物
4–6周大的健康瑞士白化雄性小鼠被分为三组（每组6只），在处理前一天给予环磷酰胺（Cylophosphamide）以暂时降低其免疫功能（Andes等人，2003年）。
使用环磷酰胺诱导的免疫抑制来模拟接受系统性抗真菌治疗的免疫系统受损小鼠的临床状况。免疫系统受损个体是侵袭性真菌感染的主要受害者。
结果
动态光散射分析显示颗粒的平均直径为88.03纳米，证实了纳米颗粒的形成。多分散性指数（PDI）为0.3705，表明颗粒大小分布较为均匀。强度分布显示主要颗粒群体集中在113.8纳米，较小部分在18.74纳米，而5108纳米处的峰值表明存在轻微的颗粒聚集现象。平均计数率为379.9 kcps，表明信号强度良好。
讨论
本研究表明，拉夫康唑在免疫抑制的瑞士白化小鼠中会引起明显的肝毒性，表现为肝酶升高、脂质谱紊乱、氧化应激和明显的组织学损伤。这些发现与早期研究结果一致，即长期使用唑类抗真菌药物（包括拉夫康唑）常会对人类健康产生不良影响，尤其是肝功能障碍（Groll等人，2005年）。免疫抑制会进一步加重这种毒性。
结论
本研究表明，长期暴露于拉夫康唑会导致免疫抑制的瑞士白化小鼠出现明显的肝损伤。拉夫康唑治疗导致小鼠肝脏功能紊乱，如酶水平升高和氧化应激。N. sativa银纳米颗粒通过TQ介导的抗氧化作用显著减轻了拉夫康唑的肝毒性（酶水平降低，组织学指标恢复正常，p<0.01）。这一绿色策略提高了唑类药物的安全性；未来的研究应进一步探讨Nrf2/HO-1通路的作用。
创新性声明
本研究表明，Nigella sativa衍生的绿色银纳米颗粒能够在特定药物毒性模型中通过恢复抗氧化平衡和肝功能，有效抵御拉夫康唑引起的肝毒性，凸显了其在可持续纳米医学中的潜在应用价值。
参与同意书
作者已同意发表该手稿。
出版同意
所有作者均批准该手稿的发表。
伦理声明
本研究已获得印度拉贾斯坦邦斋浦尔IIS大学CCSEA伦理委员会的批准（注册编号：1689/POS//Re/S/13/CPCSEA）。
作者贡献声明
Shivangi Giri：撰写初稿、方法设计、数据分析、概念构思。
Lata Shahani：审稿与编辑、监督、概念构思。
Kumud Kant Awasthi：审稿与编辑、监督、概念构思。资金支持
无。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
