《Environmental Research》：Prenatal and early life exposure to organophosphate esters and intellectual quotient at age 3, in the SEPAGES cohort
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本研究基于法国SEPAGES队列，评估孕期及婴儿期有机磷酸酯（OPEs）暴露与3岁儿童智商（IQ）的关系。通过采集孕妇孕中期尿液样本及婴儿1岁尿液样本，检测4-9种OPEs代谢物，发现二苯基磷酸酯（DPHP）检出率最高。二苯氧基乙基磷酸酯（BBOEP）在孕中期暴露与儿童全量表及词汇智商显著降低相关（β=-4.58至-5.55，95%CI包含负值）。而邻苯二甲酸二异丁酯（DIBP）和氯代异丙基邻苯二甲酸酯（BCIPP）在婴儿期尿液中的浓度与全量表及词汇智商呈正相关。该研究首次纳入婴儿期暴露评估，但需更多研究验证，特别是针对婴幼儿期的高暴露风险阶段。
埃洛伊丝·鲁兰（Elo?se Roulant）| 萨拉·里昂-卡恩（Sarah Lyon-Caen）| 马蒂厄·罗兰（Matthieu Rolland）| 萨姆·巴亚特（Sam Bayat）| 让-塞巴斯蒂安·特鲁德尔（Jean-Sébastien Trudelle）| 吉勒斯·普罗文谢（Gilles Provencher）| 阿姆里特·考尔·萨基（Amrit Kaur Sakhi）| 西尔万·卡拉斯（Sylvain Carras）| 凯瑟琳·汤姆森（Catherine Thomsen）| 卡琳·吉沙尔代（Karine Guichardet）| 雷米·斯拉玛（Remy Slama）| 盖尔·普里让（Ga?lle Prigent）| 克莱尔·菲利帕特（Claire Philippat）
法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学（University Grenoble Alpes）、法国国家健康与医学研究院（Inserm）、法国国家科学研究中心（CNRS），生殖与呼吸健康环境流行病学团队，高级生物科学研究所（Institute for Advanced Biosciences，IAB），格勒诺布尔
摘要
引言
有机磷酸酯（OPEs）被广泛用作电子产品、建筑材料、家具和纺织品中的阻燃剂和增塑剂。研究其神经发育影响时，由于依赖现场采样，存在暴露分类错误的问题。此外，婴儿期这一关键发育阶段的暴露情况尚未得到评估。
目的
利用重复的尿液样本，研究孕期和婴儿期接触有机磷酸酯与儿童3岁时的智商（IQ）分数之间的关联。
方法
在SEPAGES队列中，测量了怀孕第二和第三孕期以及婴儿1岁时尿液中4种（孕期）至9种（婴儿期）有机磷酸酯代谢物的浓度。3岁时的IQ由经过培训的神经心理学家进行评估。不同暴露阶段的样本量在343到375个之间。使用调整后的线性回归模型研究每种有机磷酸酯与IQ分数之间的关联。
结果
二苯基磷酸酯（DPHP）在所有时间点的检测频率和浓度均最高。在第二孕期检测到双(2-丁氧基乙基)磷酸酯（BBOEP）与全量表智商（β：-4.58分，95%置信区间：-8.52；-0.64）和语言智商（β：-5.55，95%置信区间：-9.63；-1.47）呈负相关，并且可能与工作记忆分数相关。在1岁时，尿中二异丁基磷酸酯（DIBP）和双(2-氯异丙基)磷酸酯（BCIPP）的浓度与全量表智商和语言智商呈正相关。
讨论
BBOEP的结果与先前的研究结果一致，但由于相关研究较少且在我们的队列中检测频率较低，需要进一步验证。这项首次包含婴儿期暴露的研究并未发现这一阶段的不良影响，但鉴于婴儿体内的浓度高于母亲，仍需进一步研究。
引言
人类大脑的发育始于妊娠第三周，涉及许多易受环境影响的过程。大量研究表明，早期接触环境污染物会损害大脑发育并影响日后的认知功能（Beck等人，2023年；Grandjean和Landrigan，2014年）。神经毒性是欧盟和美国逐步淘汰多溴联苯醚（PBDEs）的原因之一，此外还考虑了其内分泌活性、环境持久性和生物累积潜力。限制PBDEs的法规促使人们更多地使用替代阻燃剂，特别是有机磷酸酯（OPEs），而普通人群中这些物质的广泛暴露已有记录（Ma等人，2024年）。例如，二苯基磷酸酯（DPHP）作为OPE的代谢物，在多个国家的尿液样本中均有检测到（Castorina等人，2017年；Ceqier等人，2015a年；Doherty等人，2019年；Tanner等人，2019年）。这种广泛的暴露引发了担忧，因为研究表明这些化学物质也可能对健康产生有害影响。
斑马鱼和啮齿动物的研究表明，某些有机磷酸酯（包括DPHP的母体化合物三苯基磷酸酯（TPHP）会诱导神经毒性、损害生殖能力并干扰内分泌功能（Hong等人，2018年；Noyes等人，2015年；Rosenmai等人，2021年；Wang等人，2015年）。体外研究还显示这些物质能够干扰GABA能、多巴胺能和谷氨酸能系统（Hogberg等人，2021年；Patisaul等人，2021年），而这些系统在大脑发育和功能中起着核心作用。在人类中，很少有研究探讨孕期接触有机磷酸酯与儿童神经发育（包括行为和认知发育）之间的关联。关于认知发育的研究一致表明，母亲尿液中DPHP浓度升高与儿童智商下降有关，其中3项研究报道了某些IQ分数的下降（Castorina等人，2017年；Lu等人，2024年；Tanner等人，2020年），而其他研究则表明语言（Doherty等人，2019年）和非语言（Chupeau等人，2025年）能力都可能受到影响。
这些研究主要关注孕期暴露，而婴儿期的影响尚未得到研究，尽管这一发育阶段对大脑成熟至关重要。此外，有时儿童的尿液中有机磷酸酯浓度高于母亲（Chupeau等人，2020年）。在仅有的两项评估产后暴露的研究中（Chupeau等人，2025年；Percy等人，2023年），其中一项依赖于3岁后收集的头发样本，这可能反映了婴儿期后的暴露情况（Chupeau等人，2025年）。欧洲队列的数据也较为有限（Chupeau等人，2025年；Tanner等人，2020年），尽管暴露水平可能与美国和亚洲的研究有所不同。此外，由于有机磷酸酯的暴露模式会随时间变化，基于较新队列的病因学研究将有助于更准确地了解当前的暴露情况（大多数已发表的研究依赖于1999年至2014年间招募的队列）。最后，以往的研究要么依赖于头发测量（这是一种有趣的样本类型，但尚未验证其用于有机磷酸酯测量的有效性（Chupeau等人，2025年），要么依赖于孕期收集的少量母亲尿液样本（≤3份）。鉴于这些化学物质在个体内的时间变异性较大（类内相关系数<0.35（Ingle等人，2019年；Percy等人，2020年），这种方法不太可能准确反映整个孕期的暴露情况，从而导致暴露分类错误和偏向于零假设（Perrier等人，2016年）。
为填补这些空白，我们利用了一个最近（2014-2017年间招募的）法国队列，该队列在孕期和婴儿期收集了重复的尿液样本（每位女性最多42份样本），以研究孕期和婴儿期接触有机磷酸酯与儿童3岁IQ分数之间的关联。
研究人群
SEPAGES队列（孕期空气污染暴露及其对健康的影响研究）在2014年至2017年间招募了484名孕妇，这些孕妇来自法国格勒诺布尔地区的产科超声检查机构（Lyon-Caen等人，2019年）。纳入标准包括：1）怀孕时间少于19周；2）年龄超过18岁；3）单胎妊娠；4）能流利阅读和说法语；5）隶属于……
研究参与者特征
分娩时的平均母亲年龄为32.4岁，59%的女性受教育程度高于硕士学位（表2）。大多数女性（76%）的BMI处于正常范围（18.5-25kg/m2），55%的妊娠为多胎妊娠。在儿童中，54%为男孩，WPPSI-IV测试的平均年龄为37个月（表2）。一半的儿童有托儿所助理（49%），35%的儿童在1岁时参加了集体日托中心。
讨论
基于一个在孕期和婴儿期收集了大量尿液样本的队列，我们的结果表明，孕期第二孕期接触BBOEP可能与较低的IQ分数相关。相反，1岁时测得的DIBP和BCIPP的尿液浓度与总智商和语言智商呈正相关。
在我们的研究中，第二孕期初期（中位妊娠周数18周）测得的BBOEP与总智商呈负相关
结论
基于一个在孕期和婴儿期都有改进的暴露评估的近期队列，我们的结果表明，孕期早期接触BBOEP可能对儿童智商产生负面影响。未观察到婴儿期暴露的不良影响，而两种代谢物BCIPP和DIBP与总智商和语言智商呈正相关。然而，鉴于研究有机磷酸酯暴露的研究数量有限，尤其是婴儿期的研究较少，我们的发现需要进一步验证
作者贡献声明
马蒂厄·罗兰（Matthieu Rolland）：方法学、数据管理。萨姆·巴亚特（Sam Bayat）：撰写——审稿与编辑。让-塞巴斯蒂安·特鲁德尔（Jean-Sébastien Trudelle）：撰写——审稿与编辑、资源提供。吉勒斯·普罗文谢（Gilles Provencher）：撰写——审稿与编辑、资源提供。埃洛伊丝·鲁兰（Elo?se Roulant）：撰写——初稿撰写、可视化、软件使用、调查、数据分析。萨拉·里昂-卡恩（Sarah Lyon-Caen）：撰写——审稿与编辑、项目管理。雷米·斯拉玛（Remy Slama）：撰写——审稿与编辑、方法学研究、资金争取。盖尔·普里让（Gaelle Prigent）：撰写——审稿与编辑
资金支持
本项工作得到了法国研究署（ANR）（ORANDANI项目ANR-22-CE36-0018）的资助。盖尔·普里让的工资由INSERM和INRAE的联合资助（THYREX项目）提供。
SEPAGES队列得到了欧洲研究委员会（N°311765-E-DOHaD）、欧洲共同体第七框架计划（FP7/2007-2006 - N°308333-892 HELIX）、欧盟地平线2020研究与创新计划（N°874583 ATHLETE项目，N°825712 OBERON项目）以及法国研究署（ANR）的支持
利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：克莱尔·菲利帕特（Claire Philippat）表示获得了法国国家研究署的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
SEPAGES生物样本存储在格勒诺布尔大学医院（CHU-GA）的生物样本库（bb-0033-00069）中；我们感谢整个CRB团队，包括P. Mossuz教授（2021年之前）、S. Valmy-Degano教授（2021-2025年）、S. Carras博士（2025年至今）以及P. Lorimier先生，特别是他们在生物样本处理和汇总方面的辛勤工作：W. Jayar女士、L. Than女士、J.Lafond女士、C.Chalazon女士、T.Caffaratti女士、N.Francini女士以及G. Schummer先生。
我们感谢SEPAGES研究团队的所有成员
