霍乱传播建模：高感染性、免疫受损与自适应策略

《Franklin Open》：Modeling cholera transmission: Hyperinfectivity, immunocompromise, and adaptive strategies

　　

尽管医学不断进步，霍乱仍是重大公共卫生威胁，尤其在资源有限地区，其复杂传播机制涉及细菌高感染性（hyperinfectivity）和宿主易感性变异，包括免疫受损个体。研究人员构建了整合这些因素及自适应控制策略的数学模型，并使用博格拉（Bogra）和加尔各答（Calcutta）的数据进行校准。分析与数值分析揭示，在基本再生数（R₀）接近1时存在前向分岔（forward bifurcation），强调了直接传播和环境水传播的重要性。模拟结果表明，早期预防措施和医疗容量对减少暴发规模和死亡率至关重要；敏感性分析显示环境传播是流行严重度的关键因素。总之，该研究为霍乱动力学提供了重要见解，有助于制定有效的干预政策以预防和控制暴发。

## 研究背景与问题提出

霍乱仍是资源受限环境中的重大公共卫生挑战，全球每年导致130万至400万例病例及2.1万至14.3万例死亡。世界卫生组织（WHO）报告显示，自2021年以来全球霍乱病例呈上升趋势，2022年达47.3万例，较2021年翻倍，2023年初步数据更超过70万例。当前受影响最严重的国家包括刚果民主共和国、埃塞俄比亚、海地、索马里、苏丹、叙利亚、赞比亚和津巴布韦。

水资源、卫生设施和 hygiene（WASH）的缺乏是非洲等资源贫乏地区霍乱暴发和持续传播的主要驱动因素。估计约有4.18亿非洲人缺乏安全饮用水，约7.79亿人缺乏基本卫生设施，8.39亿人无法获得基本卫生服务。此外，医疗资源有限、卫生系统薄弱、免疫受损人群的存在，以及地方性流行国家应对策略的被动性，共同导致霍乱反复暴发，病死率常超过1%的阈值。因此，深入理解医疗资源限制、脆弱卫生系统、免疫受损人群以及被动应对策略的影响，对于当前疾病暴发和死亡统计背景下的防控至关重要。

数学建模在传染病传播研究中发挥关键作用，能够增强对底层机制的理解、预测流行轨迹，并为有效控制策略的制定提供基础。在霍乱研究领域，数学模型已成功阐明传播和持续性的复杂动力学，涵盖细菌高感染性影响、多菌株共存效应、高感染性与人流动性的联合作用、 imperfect 疫苗接种策略效果、参数可识别性与估计、有限口服霍乱疫苗（OCV）的最优分配、暴发期间剂量优化，以及季节性降雨在疾病增殖中的作用等方面。

然而，现有大多数霍乱传播机械模型假设个体易感性在人群中均匀分布，即所有个体暴露于病原体后具有同等的感染概率。这一假设过度简化了现实情境，因为遗传差异、免疫系统变异性、年龄、健康状况、行为模式和暴露水平等因素导致个体间易感性存在显著差异。认识到易感性异质性的重要性，研究人员引入了基于免疫状态将人群分层为免疫受损和非免疫受损两个风险组的机械模型。此外，借鉴先前模型，研究人员通过将环境霍乱弧菌划分为高感染性（HI）弧菌和低感染性（LI）弧菌两个区室，纳入细菌高感染性机制。

为进一步区分本研究，研究人员还探究了暴发期间被动或自适应控制策略对疾病缓解的影响。这一视角源于对许多资源有限的霍乱地方性流行地区的观察：控制工作往往以被动应对为主，而非主动预防。被动策略通常包括紧急疫苗接种运动、口服补液盐分发以及旨在控制暴发和降低死亡率快速响应措施。为模拟这些干预，研究人员提出两个S型控制函数，旨在同时最小化疾病传播和死亡率。S型函数能够有效刻画控制工作初期缓慢启动、随后快速加速、最终趋于平稳的现实场景，反映资源限制、容量阈值和行为采纳动态等实际约束。

## 关键技术方法

本研究采用以下主要技术方法：基于常微分方程组构建仓室流行病模型；运用下一代矩阵（NGM）方法推导基本再生数（R₀）；应用Castillo-Chavez等人提出的理论框架证明无病平衡点（DFE）的全局渐近稳定性；利用中心流形（CM）定理进行分岔分析；采用非线性最小二乘法，运用Python中 scipy.optimize.least_squares 函数，将扩展模型拟合至博格拉和加尔各答的病历数据；通过Sigmoid函数构建自适应控制策略，模拟预防性干预和医疗容量约束下的死亡率动态；开展敏感性分析和数值模拟评估参数影响。

## 研究结果

**参数估计与模型拟合**：研究人员将扩展霍乱传播模型拟合至博格拉和加尔各答的有症状感染病例数据，数据来源于Neil an等人研究的数字化时间序列，涵盖100天内每5天采样的有症状感染人数。由于数据时间跨度短，研究中忽略了招募和自然死亡等人口学过程。博格拉场景的拟合参数显示，高感染性（HI）环境传播率β₁为0.00917，低感染性（LI）环境传播率β₂为0.00016，非免疫受损个体病原体脱落率ξ₁为0.28248，免疫受损个体恢复率σ₂为7.79851，直接传播率α为0.00004。模型成功捕捉了博格拉暴发峰值出现在第40至60天及随后下降阶段的动态特征。加尔各答数据的拟合参数为β₁=0.04103，γ₂=6.56462，ξ₁=0.21308，σ₂=6.18590，模型同样成功复现了流行曲线的上升、峰值和下降阶段。

**分岔分析**：分析结果总结于定理2.1和定理2.2，表明模型在R₀=1处存在前向分岔，意味着当R₀<1时无病平衡点与地方病平衡点不存在共存。生物学上，将R₀降至1以下是实现疾病消除的充分条件。图4显示改变直接传播参数α不会产生多重平衡根。图5的三维图进一步展示了直接传播率α和间接传播率β₁变化时的分岔曲面，当免疫受损个体脱落率ξ₂从4增至6时，环境库强度增加，降低了地方性流行的阈值并放大了前向分岔效应。

**自适应控制策略的模拟结果**：图6展示了控制函数u(t)和δ(t)与感染平衡水平I^?和住院患者平衡水平H^?的关系。随着报告感染数从0增至75，预防控制强度从0逐渐增至0.2；超过此阈值后，控制措施随病例上升急剧加强，在175例时达到最大值0.8。对于住院死亡率函数δ(t)，一旦住院人数超过25人，死亡率急剧上升，在至少75人时稳定在最大值0.14。这些结果突显了早期干预和资源分配的重要性，以及存在影响控制措施强度的关键阈值。

**预防控制强度的影响**：图7模拟了不同最大控制努力水平u_max∈{0.2,0.4,0.6,0.8,1.0}对博格拉和加尔各答疾病动态的影响。结果显示，较高的u_max显著降低感染峰值并延迟流行峰值，这一效应在加尔各答更为显著。在博格拉，u_max=0.2时感染峰值出现在约第32天，增至0.4延迟约10天，增至0.6再延迟约10天。在加尔各答，u_max=0.2时峰值约第40天，增至0.4延迟约5天，增至0.6再延迟约5天。当预防控制努力超过0.8时，两地区报告病例数均保持在500例以下。

**敏感性分析**：图8展示了±20%参数变化对峰值感染数的影响。高感染性（β₁）和低感染性（β₂）环境传播率对暴发规模影响最强，而免疫受损个体恢复率（σ₂）和相对易感性（η）影响相对温和。图9和图10进一步显示，免疫受损个体比例（p₂）和相对易感性（η）的增加显著加剧累积感染，强调这一脆弱人群对持续传播的不成比例贡献。图10的热图显示，当住院水平低于医院容量阈值（H^?=50）时死亡率较低，超过阈值后死亡率急剧上升。

**区室动态演化**：图11和图12比较了有无预防控制措施（u=0和u=0.5）下关键人群动态。无控制时，感染、住院和环境细菌浓度迅速增加，易感人群急剧下降。实施适度恒常控制（u=0.5）后，感染和住院显著减少，该效应在博格拉暴发中更为明显，因加尔各答具有更强的环境传播动态。

## 讨论与研究结论

研究人员开发了整合细菌高感染性、免疫受损人群影响和自适应控制策略的新型霍乱传播模型。通过将人群划分为免疫受损和非免疫受损两组，并区分高感染性（HI）和低感染性（LI）环境霍乱弧菌，模型捕捉了驱动霍乱暴发进展和严重性的关键机制。利用博格拉和加尔各答的观测数据，模型揭示了多种流行模式，突出了直接人传人和环境水传播的双重作用。模拟研究表明，早期实施预防措施和维持医疗容量是减少暴发规模和降低死亡率的关键策略。敏感性分析确认环境传播率是流行严重度的主要决定因素。

研究进一步发现，HI弧菌的传播影响超过LI弧菌，这与Hartley等人先前工作一致——HI弧菌因新近从感染者脱落且更靠近人类宿主而更可能接触易感者，其快速环境衰减特性使得新发感染主要与近期感染事件相关。免疫异质性显著加剧疾病传播的发现与既往研究一致，提示针对免疫受损人群（如HIV感染者）的强化监测、优先接种和预防性措施是有效暴发管理的关键组成部分。高感染性环境传播率在影响峰值感染水平的所有参数中敏感性最高，±20%的变化导致峰值病例数约400例的波动，约为LI传播率影响的两倍。

该研究发表在《Franklin Open》，为资源受限环境中的公共卫生决策提供了关键见解：强调环境传播途径的首要重要性，特别是高感染性霍乱弧菌对流行严重度的显著影响；倡导及时、有针对性的预防性措施；优先保护脆弱人群；并将自适应策略整合入模型以展示响应性资源分配的价值。总体而言，研究结论倡导从被动应对转向主动、针对性和环境聚焦的策略，为资源有限环境中的公共卫生规划和霍乱控制提供了坚实框架。