综述：青海省儿童严重社区获得性肺炎风险预测模型的构建

《BMJ Paediatrics Open》：Construction of a risk prediction model for severe community-acquired pneumonia in children in Qinghai region

　　摘要
目的：本研究旨在识别青海省儿童社区获得性肺炎（CAP）进展为重症CAP的风险因素，并开发一个风险预测模型，从而为早期识别儿童重症CAP提供依据，并指导临床决策。

方法：本研究回顾性地纳入了2023年6月至2024年9月期间在青海大学附属医院儿科住院的确诊为CAP的儿童患者（年龄≥29天至≤14岁）。患者被随机分为训练组（n=345）和验证组（n=149），比例为7:3。通过最小绝对收缩选择算法（LASSO）回归选择预测因子，并建立了多变量逻辑回归模型（LR）。使用接收者操作特征曲线下面积（AUROC）和校准曲线评估模型的区分能力和校准情况，同时通过决策曲线分析（DCA）和临床影响曲线（CIC）评估其临床实用性。

结果：LASSO和LR分析确定了几个与儿童重症CAP相关的显著预测因子：咳嗽持续时间、CT影像学表现、淋巴细胞百分比、前降钙素、C反应蛋白（CRP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、白细胞介素（IL）-6和IL-8。R软件生成的诺模图显示出良好的预测性能，训练组的AUROC为0.863（95% CI 0.811至0.916；特异性=0.827，敏感性=0.809），验证组的AUROC为0.829（95% CI 0.732至0.927；特异性=0.893，敏感性=0.714）。自助法验证（1000次迭代）和校准曲线确认了模型的稳健性。Hosmer-Lemeshow检验显示训练组和验证组的拟合度均良好（p=0.416和p=0.775）。DCA显示，在不同临床阈值下，该模型的净效益优于“全部治疗”或“不治疗”策略。CIC显示，在>0.5（训练组）和>0.4（验证组）的阈值下，预测的高风险病例与实际病例高度一致，证实了其临床实用性。

结论：本研究基于10个临床指标成功构建了一个预测青海省儿童重症CAP发生的模型：咳嗽天数、肺部实变部位、淋巴细胞百分比、前降钙素、CRP、ALT、AST、IL-6、IL-8和LDH。该模型具有较好的预测效果，适用于直观的临床评估。通过整合多维度临床、影像学和实验室指标，开发了重症CAP的诺模图模型。该模型不仅为青海省儿童重症CAP的早期识别提供了可靠的工具，而且由于其高敏感性和特异性，展示了良好的临床应用潜力。未来需要多中心合作研究进一步优化模型，并探索其在动态监测和精准治疗中的潜在价值，从而推进儿童CAP的个性化精准管理。

引言：
社区获得性肺炎（CAP）是儿童中常见的呼吸道感染类型。临床上，肺炎分为CAP和医院获得性肺炎。在COVID-19大流行期间，非药物干预措施（如戴口罩和保持社交距离）显著降低了儿童CAP的发病率。然而，随着这些措施的逐步解除，全球许多地区的儿童CAP发病率再次上升甚至达到流行水平。CAP是5岁以下儿童住院和死亡的主要原因。每年因呼吸道感染死亡的600万儿童中，超过75%死于重症肺炎。在中国，每年有2110万5岁以下儿童患有CAP。儿童的呼吸系统和免疫系统尚未发育完全，无法准确表达不适症状。如果未能及时诊断和治疗，他们容易发生多系统器官功能障碍甚至死亡。因此，迫切需要可靠的手段在早期识别重症CAP。本研究在平均海拔2260米的青藏高原东北部进行。该地区气候寒冷干燥（昼夜温差15–20°C），氧气含量仅为平原地区的70%。长期慢性缺氧可引发代偿反应，如过度通气和红细胞增多。低温会导致呼吸道血管收缩，削弱黏膜屏障功能；干燥环境降低黏液清除能力，紫外线辐射和沙尘暴进一步加重呼吸道损伤。这些地理和气候特征显著增加了当地儿童呼吸道感染的风险，使他们容易发生急性和慢性呼吸衰竭，对当地儿童健康构成严重威胁。高海拔地区的研究表明，结合中性粒细胞与淋巴细胞比率与临床评分可以提高成人CAP的管理效果，强调了开发适用于高海拔环境的预测模型的重要性。高敏感性和特异性的生物标志物也受到越来越多的研究关注。高海拔条件下的缺氧引起的肺血管收缩会加剧肺炎患者的通气-灌注不匹配，导致局部组织缺氧，促进病原体增殖并加速疾病进展。免疫学上，高海拔缺氧增强巨噬细胞吞噬作用，同时抑制T淋巴细胞增殖，导致细胞免疫紊乱，影响早期病原体清除，并可能引发过度炎症反应，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-6的释放，从而加重肺损伤。此外，缺氧还会损害肺成纤维细胞功能和胶原蛋白合成，阻碍血管生成和组织修复，延长病程并可能导致不可逆的病理变化，如肺纤维化，最终影响肺功能并增加长期肺部并发症的风险。

青海省作为典型的高海拔地区，其低氧和低压环境以及季节性气候变化显著影响儿童CAP的病理过程。加之医疗资源分布不均，重症病例转化率和并发症风险高于平原地区。目前国际上使用的预测模型（如肺炎严重程度指数PSI和CURB-65）在减弱重症预警效果方面存在局限性，因为缺乏针对高原特定病理生理变化的校准。本研究分析了CAP儿童的临床数据，整合和筛选了反映感染程度、炎症反应、器官功能和免疫状态的多维度指标，构建了一个基于循证医学的区域特异性风险分层模型。该模型能够实现高风险病例的早期识别和动态风险评估，对高原地区儿童呼吸系统疾病的预防和控制具有重要的临床和公共卫生管理意义。

材料与方法：
患者和公众参与：本研究的设计、实施、报告或传播计划未涉及患者和/或公众。
研究对象：回顾性收集了2023年6月至2024年9月在青海大学附属医院确诊为CAP的儿童患者数据，包括398例轻度病例和96例重症病例。
纳入和排除标准：
诊断标准：（1）29天至14岁的住院儿童；（2）诊断依据为中国医学会呼吸疾病分会制定的《社区获得性肺炎诊疗指南》（2006年）；（3）一年内多次住院的患者，仅记录和分析首次感染的数据。
严重程度分类：根据《儿童社区获得性肺炎诊疗指南》（2019年）中的严重程度评估标准对患者进行分类。
排除标准：（1）一般临床特征和实验室参数数据缺失；入院时患有结核病或临床怀疑/确诊的活动性结核病；（2）合并免疫系统疾病或先天性疾病；（3）当前入院前2周内住院或住院期间发生院内感染的患者。
数据收集：通过全面查阅相关文献和指南，确定了潜在的预测变量。收集的数据包括：（1）一般临床信息：性别、年龄、咳嗽持续时间、发热持续时间和最高体温；（2）实验室检查：入院后24小时内空腹抽取静脉血样，检测白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比（LY%）、单核细胞百分比、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、血红蛋白（HB）、血小板计数、C反应蛋白（CRP）、前降钙素（PCT）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、总胆红素、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12P70、IL-17、干扰素-α（INF-α）、干扰素-γ和TNF-α水平；（3）影像学检查：入院后24小时内进行胸部X光或CT扫描，评估病变的位置和影像特征。

统计方法：数据使用Excel软件记录，并使用SPSS V.28.0和R软件（V.4.4.2）进行统计分析。非正态分布的连续变量以中位数（IQR）（M (P25, P75)）表示，组间差异采用秩和检验比较。分类变量以百分比表示，并通过χ2检验分析。双尾p值<0.05视为统计学显著。使用R语言的“Sample()”函数将所有病例随机分为训练组（n=345）和验证组（n=149），比例为7:3。在变量选择方法上，选择最小绝对收缩选择算法（LASSO）而非逐步回归，因为其在处理多重共线性方面具有更好的稳健性。LASSO通过L1正则化避免了逐步回归中的模型不稳定性和偏差标准误差。与随机森林等机器学习方法相比，LASSO同时进行变量选择并生成参数化的线性概率模型，其系数具有直观的临床解释性，符合我们开发简洁、可解释且具有临床应用性的预测模型的目标。使用R语言的“caret”和“glmnet”包进行LASSO回归分析，识别系数大于λ min的预测因子。通过LASSO回归进行变量选择和多重共线性调整。确认无多重共线性后（方差膨胀因子VIF值<5），将选定的因子纳入多变量逻辑回归分析。使用R语言的“rms”包基于多变量逻辑回归的选定变量生成诺模图。通过1000次自助法重采样进行内部验证，计算接收者操作特征曲线下面积（AUROC）以评估风险诺模图的区分能力。使用校准曲线评估风险诺模图的校准情况，并进行Hosmer-Lemeshow（H-L）检验。需要注意的是，H-L检验结果需谨慎解读：首先，非显著结果（p>0.05）可能反映统计功效不足（样本量小）或敏感性过高（样本量大）；其次，分箱策略可能人为影响χ2统计量。因此，我们使用AUROC和校准曲线进行多方面验证。通过决策曲线分析（DCA）确定该模型在青海儿童CAP队列中的临床实用性。使用临床影响曲线（CIC）评估模型的临床适用性，显著性水平设为α=0.05。CIC是一种图形工具，用于评估预测模型在临床实践中的实际效果。

结果特征：
共有494名符合纳入标准的CAP患者纳入本研究，其中224名为女性，270名为男性。队列中包括398例轻度CAP患者和96例重症CAP患者。所有患者均接受了相关检查，其症状、实验室指标和影像学特征详见表1。训练队列包括277例轻度肺炎患者和68例重度肺炎患者，重度CAP（社区获得性肺炎）的发病率约为20%。同样，验证队列包括121例轻度肺炎患者和28例重度肺炎患者，重度CAP的患病率约为19%。训练集和验证集之间的临床指标比较显示，在入院时的临床特征和实验室指标上没有统计学上的显著差异（p>0.05）。表1•训练集和验证集之间的特征差异

在训练集中，基于数据识别出25个预测因子（见图1a和b中的LASSO回归模型）。由于重度肺炎组中胸腔积液和心包积液的发生率较高，这些并发症与重度肺炎密切相关且在临床上容易识别，因此这些因素未被纳入最终模型。其余23个预测因子包括年龄（岁）、咳嗽持续时间、发热持续时间、最高体温（°C）、中央结节、肺实变、实变部位、淋巴细胞百分比（LY%）、PCT（C-反应蛋白）、CRP（C反应蛋白）、SAA（血清淀粉酶）、AST（丙氨酸氨基转移酶）、ALT（丙氨酸氨基转移酶）、LDH（乳酸脱氢酶）、IL-2（白细胞介素-2）、IL-6（白细胞介素-6）、IL-8（白细胞介素-8）、IL-17（白细胞介素-17）、INF-α（干扰素-α）、细菌存在、细菌与支原体的共感染、细菌与病毒的共感染以及未检测到的病原体。

图1 使用最小绝对收缩选择算子（LASSO）回归模型进行特征选择。(a) LASSO系数的分布。(b) 通过10折交叉验证调整参数（λ）的LASSO模型。

二元多变量逻辑回归分析的结果见表2。选择了10个预测因子，包括咳嗽天数、实变部位、淋巴细胞百分比（LY%）、PCT、CRP、AST、ALT、LDH、IL-6和IL-8，这些因子显示出显著的统计学差异（所有p<0.05）。这10个独立预测因子被纳入分析。经过共线性测试后，发现VIF（方差膨胀因子）小于5，表明这10个风险因子之间没有共线性。基于regplot构建了分段静态诺模图和动态诺模图，如图2a和b所示。通过将诺模图中上述10个指标的得分相加，计算出总得分。总得分对应的概率值表示CAP患者发展为重度CAP的概率。

预测模型结合了10个变量：咳嗽持续时间、实变区域、淋巴细胞百分比（LY%）、PCT、CRP、AST、ALT、LDH、IL-6和IL-8，分别用(a)和(b)展示了传统的静态诺模图和基于regplot的动态诺模图。ALT（丙氨酸氨基转移酶）；CRP（C-反应蛋白）；IL-6（白细胞介素-6）；LDH（乳酸脱氢酶）；LY%（淋巴细胞百分比）；PCT（降钙素原）。

基于上述选定的10个预测因子，成功构建了诺模图。使用自助重采样方法对诺模图模型进行了内部验证。训练集的曲线下面积（AUC）为0.863（95%置信区间0.811至0.916）。最佳指数截断值对应的特异性和敏感性分别为0.827和0.809。验证集的AUC为0.829（95%置信区间0.732至0.927），最佳指数截断值对应的特异性和敏感性分别为0.893和0.714，如图3a和b所示。训练集和验证集的校准曲线拟合良好（p>0.05），表明没有显著差异，且拟合线与标准参考线高度吻合，如图4a和b所示。诺模图的DCA曲线始终位于None线和All线上方，表明诺模图模型具有良好的临床实用性，如图5a和b所示。CIC（一致性指数）显示，在训练集中，当高风险阈值>0.5时，预测值接近实际值；在验证集中，当高风险阈值>0.4时，预测值接近实际值，如图6a和b所示。模型预测与实际发生情况高度一致，表明具有较高的临床效率。上述四种方法共同证明了所构建模型具有一定的预测能力、客观性和准确性。

图3 (a) 训练集；(b) 验证集的预测诺模图的ROC曲线。

图4 (a) 训练集；(b) 验证集的诺模图校准图。

图5 (a) 训练集；(b) 验证集的预测模型决策曲线分析（DCA）。

图6 (a) 训练集；(b) 验证集的预测模型临床影响曲线。

CAP是全球5岁以下儿童死亡的主要原因之一。CAP的主要风险因素包括低出生体重、早产、营养不良、疫苗接种不完全和低社会经济地位。临床上，CAP的特点是发热、咳嗽和下呼吸道感染。在这项研究中，我们回顾性地探讨了青海省儿童CAP重症风险的预测因素。基于逻辑回归分析，构建了一个复合预测模型，最终的诺模图显示出良好的诊断准确性、一致性和临床实用性。在儿科CAP的诊断和管理中，预测因子的准确性和前瞻性至关重要。有效的预测因子可以在疾病早期显现，确保模型的前瞻性，从而降低疾病进展的风险并提高治愈率。这种方法具有潜在的临床应用价值，并为改善儿童CAP的整体管理提供了重要支持。

血清CRP和PCT在儿科CAP中显示出互补价值：CRP有助于区分肺炎的严重程度，而PCT在区分细菌感染和预测疾病结果方面具有更高的特异性。IL-8在病毒感染中通常升高；然而，在支原体肺炎中，由于其通过Toll样受体10（TLR10）信号通路的调节，其表达水平较低。IL-6/IL-10比率在COVID-19的不良结果中具有预测价值，而IL-6与LDH结合可能作为难治性重度支原体肺炎的早期预警指标。血清IL-6也是肺炎链球菌感染和CAP严重程度的潜在生物标志物，尽管它更适合急性期的评估。ALT/AST升高伴随HB（血红蛋白）和ALB（白蛋白）水平下降与重度CAP的死亡率增加相关，早期干预可能改善预后。LDH是一种来自多种组织的细胞质酶，其血清水平与组织损伤程度和疾病严重程度相关，是并发症和临床结果的有用指标。此外，支原体肺炎中的放射学实变和CRP升高与23S rRNA耐药基因位点有关。

高海拔环境对预测因素的影响：高海拔环境中的缺氧条件会激活氧化应激和内皮细胞功能障碍，导致CRP、IL-6和IL-8等促炎细胞因子的显著上调。CRP和IL-6的增加与氧化应激和强烈的紫外线辐射有关，而IL-8表达的波动阈值表明其受缺氧诱导因素的调节。在慢性缺氧中，IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α共同形成炎症级联反应，推动慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的肺动脉高压进展。IL-17α特异性标记易患急性高山病的个体的免疫反应失衡。这一炎症网络介导血管通透性增加、微循环功能障碍和血流动力学紊乱，这是高海拔相关心肺疾病的核心病理生理机制。研究表明，与轻度肺炎患儿相比，重度肺炎患儿的心肌酶谱和肝肾功能标志物升高。及时监测这些标志物对于评估重度肺炎患儿的状况至关重要。AST和ALT（肝功能指标）在高海拔环境中可能因缺氧对肝细胞代谢的影响而表现出不同的分布。LDH不仅反映肺损伤，还反映全身缺氧损伤，在这种情况下也升高。本研究发现AST（OR=0.931）是一个保护因素，可能与高海拔缺氧条件下肝细胞的代偿性线粒体增殖有关。先前的研究表明，慢性高海拔缺氧可能通过激活AMPK信号通路和改善线粒体功能（包括增强生物生成、呼吸能力和减少氧化应激）来缓解肥胖相关非酒精性脂肪肝病的进展。这些代偿机制也可能影响肝AST水平。

临床应用和未来研究方向：本研究确定了儿童重度CAP的10个独立风险因素，包括咳嗽持续时间、肺实变程度、淋巴细胞百分比（LY%）、PCT、CRP、AST、ALT、LDH、IL-6和IL-8。基于这些因素构建的预测模型能够早期识别高风险儿童患者，并指导个性化治疗策略。对于高海拔地区，模型应用需要优化：应根据当地人群基线水平重新校准炎症标志物的阈值，以建立特定于海拔的诊断标准。建议进行多中心研究，以确定这些预测因子在高海拔环境中的动态模式和最佳截断值。此外，应采用多组学技术来研究高海拔缺氧如何影响炎症反应和免疫调节的机制。该模型中的所有指标在入院时均可获得，显示出良好的临床适用性。使用常规实验室参数提高了操作的可行性并降低了诊断成本，使该模型特别适合资源有限的环境。尽管如此，仍有改进诺模图和提高模型临床实用性的空间。

局限性：本研究是单中心回顾性分析，可能存在选择偏差，样本量可能无法完全反映高海拔地区CAP的特征。此外，该模型尚未经过外部验证，其普遍性需要进一步研究。未来的研究可以使用多中心、大样本的前瞻性队列来验证模型的预测效果，并探索其他潜在的预测因素。