《Frontiers in Immunology》：Host-pathogen interactions in periodontitis: an integrative interkingdom perspective
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本综述聚焦牙周炎这一由口腔微生物群失调驱动的慢性炎症性疾病。文章系统阐述了超越单一细菌（如“红复合体”）的经典观点，引入了涵盖细菌、真菌、病毒和古菌的“多界”生态视角。文章重点分析了这些不同界微生物间（如细菌-真菌协同、噬菌体-细菌动态、古菌-细菌共生）的跨界对话如何通过物理支架、代谢互养、基因水平转移等机制共同驱动生物膜毒力增强、免疫失调和组织破坏，并形成与宿主炎症反应相互加剧的正反馈循环。同时，综述深入探讨了这种口腔多界生态失调与心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病等多种系统性疾病的内在联系，并指出现有以细菌为单一靶点的治疗策略的局限性，呼吁未来诊疗需转向以恢复生态平衡为目标的综合性多界调控策略。
牙周炎：一场复杂的多界微生物战争
牙周炎远非简单的牙齿周围感染，而是一种由宿主对失调的口腔微生物群落产生反应所驱动的传染性、炎症性、非传染性疾病。长久以来，人们对其病因的理解主要集中于特定的细菌病原体，尤其是以牙龈卟啉单胞菌、福赛坦氏菌和齿垢密螺旋体为代表的“红复合体”。然而，科学认知已从单一病原体范式，转向更为全面的多微生物协同与失调模型。该模型认为，引发疾病的是一个协同作用的微生物群落，而非孤立的个体病原体。当代观点将牙周炎的病因更多地视为一种生态失调——即多微生物群落内个体物种丰度或影响的改变。
新兴的牙周炎发病机制多界视角
口腔微生物组是一个复杂的多界生态系统，除了细菌，还包括真菌、病毒和古菌，它们与人类宿主共同构成一个共进化的生态单位——“全生物”。理解牙周炎必须承认这些非细菌微生物在驱动龈下微环境失调变化中的重要意义。
从组成到失调：绘制牙周炎中的龈下微生物组图谱
口腔拥有仅次于胃肠道的人体第二大多样性微生物组。龈下微环境具有低氧张力等独特生态特征，选择性地富集了以卟啉单胞菌属、普雷沃菌属和梭杆菌属为代表的厌氧细菌。这些动力学表明，微环境并非被动的感染部位，而是主动的选择压力，塑造了原位微生物组的组成和复杂的跨界相互作用。
口腔微生物失调是牙周炎发病机制中一个重要且公认的因素。研究揭示了牙周炎状态下与健康状态截然不同的龈下微生物群落结构。疾病部位病原体或致病共生菌负荷增加是向失调转变的基本特征。此环境构成了牙周全生物——一个复杂的多界生态系统，其中特定的龈下环境特征驱动了向致病状态的转变。
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真菌组分（真菌组）：以白色念珠菌为主的口腔真菌组，在生物膜生态系统中发挥着重要的功能作用。真菌，特别是念珠菌属，可作为结构支架。它们的菌丝网络为非运动细菌的附着提供了物理表面，促进了多界生物膜的成熟。这种相互作用创造了具有显著增强的抗生素和宿主免疫清除抗性的群落。此外，真菌与细菌进行代谢对话，其胞外基质可包裹细菌，使其免受宿主中性粒细胞和抗菌剂的影响。
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病毒组分（病毒组）：口腔中存在多样的病毒组，特别是人类疱疹病毒，如单纯疱疹病毒1型、EB病毒和巨细胞病毒。这些病毒并非被动居民，它们与细菌牙周病原体进行复杂的协同相互作用，深刻影响牙周炎的起始和进展。噬菌体与细菌组的相互作用代表了一种复杂的生态协同。在健康部位，病毒组主要由裂解性噬菌体组成，它们调节细菌群落结构并抑制病原体过度生长。然而，在向失调的早期转变期间，溶原性噬菌体群落变得越来越普遍。通过整合到细菌基因组中，这些噬菌体促进了水平基因转移，在整个龈下生物膜中传播毒力因子和抗生素抗性基因。广泛的细菌裂解释放免疫原性细胞壁片段，如脂多糖和细菌DNA，刺激宿主受体并加剧炎症反应。
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古菌组分（古菌组）：在牙周生态系统中，古菌——主要是产甲烷的广古菌门——通过种间氢转移与细菌组保持互养关系。厌氧细菌发酵蛋白质并释放氢气，氢气的积累会抑制细菌代谢。古菌消耗H2产生甲烷，从而缓解代谢反馈抑制。这种协同作用优化了细菌发酵和能量产生，使得牙龈卟啉单胞菌等致病菌能够加速蛋白质发酵，促进其在深部厌氧袋中的增殖，并增加毒素产生和组织破坏。因此，古菌提供的代谢合作通过支持细菌群落的增殖，间接加剧了宿主反应和组织损伤。
牙周炎中的跨界对话：一个提出的分子发病机制框架
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细菌-真菌协同：白色念珠菌通过消耗氧气为厌氧细菌生长创造有利条件，并刺激牙龈卟啉单胞菌产生的牙龈蛋白酶活性。念珠菌的假菌丝为生物膜成熟过程中的细菌锚定提供物理支架。混合物种生物膜通过特定的粘附和共聚集机制形成，例如链球菌细胞表面多糖与真菌菌丝结合。这种生物膜结构促进了微生物的持久性、空间组织和对机械清除的抗性。群体感应和跨界化学信号也起着核心调节作用。
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细菌-病毒相互作用：疱疹病毒促进细菌增殖，同时削弱受感染口腔上皮细胞或巨噬细胞中的宿主免疫反应。口腔细菌和病毒病原体通常利用共同途径进入宿主细胞，例如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。牙周病原体也通过酶促辅助作用，例如戈登链球菌释放的金属丝氨酸内肽酶有助于激活病毒受体。
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细菌-古菌共生：除了经典的氢营养代谢模型，当前观点强调细菌-古菌共生依赖于复杂的代谢传递和直接的物理相互作用，例如直接种间电子转移。在生物膜的结构复杂性中，这种共生促进了生态位构建和群落水平的稳态。古菌通过清除细菌发酵产生的潜在毒性甲基化副产物来促进低能量微环境中的稳定性。
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噬菌体-细菌动力学：噬菌体感染牙周病原体会改变细菌代谢途径，产生色氨酸代谢物，如吲哚。这些代谢物可作为宿主芳烃受体激动剂，引发导致免疫抑制和病毒清除减少的信号级联。溶原转换为细菌宿主提供新的性状，展示了噬菌体不仅是细菌种群的调节者，也是失调环境中细菌进化和适应的积极参与者。
跨界对话的系统水平分析：组学视角
高通量多组学技术的整合极大地推动了对龈下微生物组的系统水平理解。全宏基因组鸟枪法测序为这一进展提供了重要的技术基础。将整合组学方法应用于真菌、古菌和病毒，揭示了这些常被忽视的微生物是龈下生态系统的积极参与者，而非短暂定植者。除了分类学鉴定，从宏基因组学向宏转录组学和代谢组学的过渡使研究人员能够解释微生物组的功能状态，而不仅仅是其遗传潜力。当与代谢组学结合时，这些技术推动该领域迈向一个整体模型。在此框架内，跨界相互作用代表了一个高度协调的多组学景观的新兴属性，该景观调节着微生物稳态与牙周炎特征性炎症转变之间的过渡。
健康与疾病严重程度中微生物多样性和组成的变化
研究表明，牙周健康与不同严重程度的牙周炎状态相关的微生物多样性和组成存在显著差异。更深的牙周袋表现出显著更高的微生物丰富度和总体多样性。在门水平，从牙周健康到疾病状态，变形菌门的相对丰度下降，而Saccharibacteria (TM7)、螺旋体门、互养菌门、绿弯菌门和柔膜菌门等则呈上升趋势。属水平的变化更为明显，梭杆菌属、普雷沃菌属、密螺旋体属和坦纳菌属的相对丰度从健康到牙周炎增加，而与健康相关的属，如链球菌属、纤毛菌属、奈瑟菌属和棒状杆菌属则呈下降趋势。
牙周炎的进展遵循微生物群落的可预测生态演替，反映了多微生物协同与失调模型。“红复合体”物种主要定植于更深的牙周袋，它们之间存在强烈的正相关，反映了它们在晚期疾病中的协同作用。“橙复合体”物种，如具核梭杆菌，在疾病进展中更早出现，它们充当结构共聚集桥梁，促进早期和晚期定植病原体的殖民。
非细菌微生物界也表现出与临床相关的沿健康-牙周炎连续体的变化。随着牙周炎症进展，真菌物种的负荷和多样性增加，特别是在更深的牙周袋中，白色念珠菌繁殖并转向菌丝生长或生物膜驱动的表型。牙周炎，尤其是其严重表现形式，与人类病毒检测和再激活的增加相关，最显著的是疱疹病毒。研究表明，与牙周健康部位相比，更深牙周袋中的病毒毒力和多样性更高。古菌虽然只占龈下微生物组的一小部分，但其存在与失调部位强烈相关，在疾病部位的检出率和相对丰度显著增加。在牙周健康部位，病毒组主要包括裂解性噬菌体，它们调节细菌群落结构并抑制致病类群的生长。随着疾病严重程度增加，溶原性噬菌体群落变得越来越普遍。这些发现表明，牙周疾病的严重程度与跨界重组相关，而非独立的细菌重编程。
牙周炎中跨界相互作用的系统影响
牙周炎不仅是一种局限性口腔疾病，它对全身有着深远影响，与体内多种非传染性疾病相关。这种广泛的影响与口腔微生物组内复杂的跨界相互作用以及随后的系统炎症负担相关。
牙周炎与心血管疾病
牙周炎与多种心血管疾病之间存在稳健且独立的关联。牙周病通过菌血症和促炎介质（如C反应蛋白、基质金属蛋白酶、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α）的释放促进全身炎症。这种持续的全身炎症负担负面影响心血管疾病的发生和进展。牙周病原体通过发炎的牙龈组织进入血流，并已在动脉粥样硬化病变和急性缺血性卒中患者的吸出血栓中被发现。
从多界视角看，产甲烷古菌作为龈下生态位中的氢汇，通过加速牙龈卟啉单胞菌的发酵代谢，上调了半胱氨酸蛋白酶（特别是牙龈蛋白酶）的合成和分泌。这些酶进入体循环，导致血浆蛋白水解，破坏凝血级联反应，并促进动脉粥样硬化斑块的结构不稳定性。关于真菌组，由协同的细菌和真菌群落组成的多微生物生物膜可以作为整合的结构实体从牙周袋脱落，这些结构对抗菌剂和血流的剪切应力均表现出增强的抵抗力，从而有助于将完整、有活力的细菌和真菌细胞运输到冠状动脉。病毒组通过两种关键机制促成这种关联：广泛的噬菌体介导的细菌裂解释放大量脂多糖，导致代谢性内毒素血症，促进内皮炎症；噬菌体通过水平基因转移在口腔细菌之间传递抗性和毒力基因，促进具有增强内皮侵袭能力的高毒力细菌菌株的出现。
牙周炎与糖尿病
牙周炎与糖尿病之间存在显著且明确记录的双向关系，其特征是每种病情加剧另一种病情的相互病理循环。在糖尿病患者中，高血糖症促进晚期糖基化终末产物的形成并增加氧化应激。相反，与牙周炎相关的慢性炎症和微生物失调会加重糖尿病患者的血糖控制。
在这种关系中，多界网络充当代谢干扰物。古菌加速细菌代谢，促进高水平短链脂肪酸和氨的产生，其在体循环中的过度积累会干扰肝脏和脂肪组织中的胰岛素信号。广泛的噬菌体介导的细菌裂解释放大量脂多糖进入体循环，激活代谢组织中的Toll样受体4，导致慢性、低度全身炎症，最终损害细胞对胰岛素的反应性。相反，糖尿病提高了龈沟液中的葡萄糖水平，为真菌组提供了丰富的营养源，这建立了一个自我延续的循环，其中糖尿病促进了这些真菌结构支架的扩张，从而使牙周生物膜对抗菌治疗的抵抗力越来越强。
口腔-肠轴与炎症性肠病
越来越多的证据表明口腔病理学（特别是牙周炎）与炎症性肠病之间存在双向关系。口腔作为具有独特跨界微生物组的储存库，是导致远处（如肠道）失调和炎症的病原体和炎症介质的来源。口腔微生物及其相关代谢副产物主要通过摄入或全身循环到达胃肠道。
从跨界视角看，牙周炎与炎症性肠病的联系集中在异位定植上。真菌支架作为保护性物理屏障，有助于口腔细菌-真菌聚集体在向肠道传输过程中的存活。同时，病毒组是肠道失调的关键介质，促进了从共生肠道微生物组向炎症性特征的转变。由此产生的肠道协同生物膜是克罗恩病的一个公认标志。多界视角表明，这些致病性生物膜起源于或由口腔多微生物单位的慢性摄入所加强。
其他系统关联
牙周炎与超过50种系统性疾病相关，反复出现的机制主题是口腔跨界失调对慢性全身炎症负担的贡献。慢性牙周炎与多种癌症相关，持续的感染和炎症有助于慢性全身炎症，从而调节促癌通路。牙周病及其相关菌血症对男女生殖健康及生育能力有不利影响，与不良妊娠结局相关。全身炎症也是牙周炎与阿尔茨海默病等神经系统疾病之间的关键机制联系。定植于牙周袋的微生物，特别是厌氧菌，被吸入下呼吸道，这些被吸入的微生物加剧了肺组织内的局部炎症负担，从而导致肺炎、哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病。
治疗策略：多微生物与跨界方法
传统疗法的局限性
牙周炎的传统治疗方法主要依靠机械清创（如刮治和根面平整）来减少患牙根面的细菌负荷。虽然机械清创在许多情况下是有效的，但该手术是针对一种复杂的、多微生物的、失调性疾病的一种非特异性治疗形式。辅助抗菌疗法的一个显著局限性是它们通常只针对单一的致病因素。这种限制常常导致在治疗复杂的跨界多微生物感染时疗效降低和治疗失败风险增加。此外，仅针对细菌区室的治疗无意中助长了更广泛的抗菌素耐药性挑战。针对单一界的疗法具有固有的局限性，因为牙周发病机制不仅由个体病原体的存在驱动，还由不同微生物之间复杂的协同相互作用驱动。
含有整合真菌成分的混合物种生物膜通常表现出对抗菌剂和宿主防御的敏感性降低。真菌基质减少了抗菌剂的渗透，而种间应激反应上调了外排泵和表型耐受机制。临床上，这种合作性耐药性使得单纯针对细菌的治疗往往效果不佳。因此，未来的治疗策略需要超越单一靶点，转向旨在调节整个多界微生物群落、中断跨界对话并恢复口腔生态平衡的综合方法。这可能包括针对真菌、古菌代谢途径或噬菌体的新型疗法，以及调节宿主免疫反应以打破炎症-失调循环的免疫干预措施。
