《Journal of Hazardous Materials》：Prenatal per- and polyfluoroalkyl substances exposure and child neurodevelopment from birth to age 7: A prospective study in the Laizhou Wan Birth Cohort
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本研究通过中国莱州湾出生队列（LWBC）发现，孕期PFAS暴露（如PFHxS和PFOA）与儿童1-7岁神经发育迟缓显著相关，女性敏感性更高（OR=6.73），甲状腺激素（FT3/FT4）水平异常可能部分介导此效应。
庞一鸣|王振中|高宇|张艳|曹玉杰|康文峰|范莉莉|王荣静|张俊成|卢鹏|田颖
中国山东省烟台市滨州医学院公共卫生学院
摘要
全氟和多氟烷基物质（PFAS）是持久性的环境污染物；然而，它们在产前暴露后的长期神经发育影响尚未完全明确。本研究考察了产前PFAS暴露与从出生到7岁儿童神经发育之间的关联，重点关注性别特异性效应和甲状腺激素介导的途径。利用莱州湾出生队列的数据，纳入了221对母亲-婴儿组合，这些组合至少进行了三次神经发育评估。在分娩时测量了脐带血中的PFAS浓度，并使用经过验证的工具评估了神经发育情况。研究采用了广义线性混合效应模型（GLMM）和贝叶斯核机器回归（BKMR）方法。产前暴露于全氟己烷磺酸（PFHxS）（OR = 3.76，95% CI: 1.10–11.24）和全氟辛酸（PFOA）（OR = 2.15，95% CI: 1.01–4.62）与低于平均水平的神经发育相关。女性后代对PFHxS的敏感性更高（OR = 6.73，95% CI: 1.19–38.19）。中介分析表明，甲状腺激素紊乱可能部分介导了这些关联，在女性中观察到更强的效应。这些关联在1–2岁年龄段最为明显。研究结果表明，产前PFAS暴露与不良神经发育结果相关，并强调了早期儿童期甲状腺激素紊乱和性别特异性易感性的作用。
引言
全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一大类合成有机氟化合物，其碳-氟键具有高度的化学稳定性和环境持久性[1]、[2]。它们对降解的抵抗力以及在大生物系统中的积累倾向引发了人们对潜在健康危害的严重担忧[3]、[4]。人类接触PFAS的途径多种多样，包括摄入受污染的饮用水和食物、吸入污染的空气和灰尘，以及与含有PFAS的消费品发生皮肤接触[5]、[6]。这些特性使得PFAS对脆弱人群（包括发育中的儿童）尤其具有威胁[4]、[7]。
PFAS能够穿过胎盘屏障，在大脑发育的关键时期导致胎儿暴露[8]、[9]。产前和幼儿期是敏感阶段，在此期间接触神经毒性化学物质可能导致持续的神经发育障碍[10]、[11]。在这一时期，发育中的大脑会经历神经发生、突触形成、髓鞘化以及神经网络构建等快速过程，这些过程容易受到化学物质的干扰[12]。越来越多的证据表明，产前PFAS暴露可能对儿童的认知、行为和整体发展产生不利影响；然而，其长期效应和生物学机制仍不完全清楚[9]、[13]。
关于产前PFAS暴露与儿童神经发育的流行病学研究得出了不一致的结果[7]、[14]。丹麦国家出生队列和挪威母婴队列的研究观察到产前全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS）浓度与学龄儿童神经发育结果之间存在混合或有限的关联[10]、[15]。同样，辛辛那提儿童环境健康研究也报告了产前PFAS暴露与多个发育阶段神经行为表现较差之间的关联[12]。相比之下，其他研究则报告了无关联的结果或指出某些PFAS化合物具有保护作用[7]、[10]。这些差异可能反映了研究人群、暴露水平、结果评估和分析策略的异质性[14]。此外，仍存在一些关键空白，例如缺乏纵向数据，对甲状腺激素紊乱作为机制途径的描述不足，以及对性别特异性效应的评估不够充分，尽管有证据表明男性和女性之间存在差异性易感性。
为了解决这些空白，我们在中国莱州湾地区进行了一项前瞻性纵向出生队列研究，该地区由于工业活动密集而PFAS污染严重[16]。尽管工业来源的PFAS暴露主要集中在特定区域，但该地区的神经发育研究仍然有限。包括莱州湾在内的渤海地区的表层沉积物中PFAS总浓度范围为0.8至7.2 ng/g干重，海水中的浓度范围为37至222 ng/L [17]。2015–2019年间，渤海和黄海的PFOA浓度中位数约为9.0 ng/L [18]，超过了欧洲许多沿海水域和北美五大湖的报告中位数（1–11 ng/L）[19]、[20]。在此背景下，我们研究了221对母亲-婴儿组合在1岁、2岁、5岁和7岁时的产前PFAS暴露与神经发育之间的关联。主要目标是：（1）评估产前PFAS暴露与神经发育之间的长期关联，包括性别特异性差异；（2）确定脐带血中的甲状腺激素是否介导了这些关联。
研究人群
本研究是在中国山东省渤海莱州湾南部沿海地区建立的前瞻性队列——莱州湾出生队列（LWBC）中进行的。队列设计已在先前文献中详细描述[21]、[22]。研究对象为2010年9月至2013年12月期间因分娩入院的女性孕妇。纳入标准包括：母亲年龄≥18岁，在研究区域居住≥3年，单胎妊娠等。
参与者特征
参与者的 demographic 和行为特征总结在表1和表S2中。根据PFAS总浓度的中位数，将参与者分为低暴露组和高暴露组。母亲的平均年龄为28.61 ± 3.88岁，平均体质指数（BMI）为22.04 ± 3.62 kg/m2。几乎所有参与者（99.9%）从未吸烟，但56%报告有被动吸烟暴露。教育程度分布如下：3%的参与者受教育年限小于6年。讨论
这项前瞻性研究表明，在高暴露人群中，产前接触混合PFAS与早期儿童时期的不良神经发育结果相关。在1–2岁年龄段发现了敏感的发育窗口。中介分析表明，甲状腺激素通路（尤其是FT3和FT4）的紊乱部分解释了这些关联。女性儿童似乎对产前PFAS暴露的神经发育影响更为敏感。
结论
总之，本研究表明，产前接触多种PFAS化合物（包括脐带血中PFOA中位数约为40 ng/mL和PFOS中位数约为1.4 ng/mL）可能与早期儿童时期的不良神经发育结果相关。使用GLMM和BKMR的分析表明可能存在性别特异性易感性，并且甲状腺激素（FT3和FT4）可能部分介导了这些关联。鉴于研究的观察性设计、样本量有限以及统计假设的限制
伦理
本研究得到了上海交通大学医学院医学伦理委员会的批准。资助
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号81773387、81911540485、41991314、42307549）、上海市科学技术委员会（项目编号21410711100、19ZR1428900）、上海交通大学跨学科项目（项目编号YG2019ZDA29）、上海市卫生健康委员会合作创新项目（项目编号2020CXJQ01）以及上海市公共卫生系统三年行动计划的支持。作者贡献声明
张艳：撰写——审稿与编辑、方法学、调查。曹玉杰：撰写——审稿与编辑、方法学、调查。康文峰：撰写——审稿与编辑、方法学、调查。范莉莉：撰写——审稿与编辑、资源准备。王振中：撰写——初稿撰写、方法学、调查、数据分析。高宇：撰写——审稿与编辑、方法学、调查。庞一鸣：撰写——初稿撰写、方法学、调查、数据分析。王荣静：
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢所有参与本研究的人员。
临床试验注册
本研究为观察性研究，不属于临床试验。
