回旋加速器固体靶生产的[68Ga]GaCl3与[89Zr]ZrCl4标记大颗粒聚合白蛋白（Macroaggregated Albumin, MAA）药盒用于健康猪肺灌注显像及[89Zr]ZrCl4标记MAA的初步研究

《Canadian Journal of Chemistry》：Macroaggregated albumin kits radiolabeled with cyclotron-produced [68Ga]GaCl3 for lung perfusion imaging in healthy pigs and preliminary studies toward radiolabeling with [89Zr]ZrCl4

　　

摘要：载有大颗粒聚合白蛋白（Macroaggregated Albumin, MAA）微粒并带有放射性核素标记的制剂常规用于通气/灌注（Ventilation/Perfusion, V/Q）扫描中肺血流的评估。尽管MAA药盒最初是为99mTc标记设计的，但其同样适用于[68Ga]GaCl3的放射化学标记。本研究描述了回旋加速器固体靶生产的[68Ga]GaCl3及[89Zr]ZrCl4用于市售MAA药盒标记的可行性。回旋加速器生产的[68Ga]GaCl3可完全兼容[68Ga]Ga-MAA的制备；标记后的制剂成功应用于健康猪的肺血流评价。此外，研究人员还评估了[89Zr]ZrCl4对MAA药盒的标记适用性。研究人员首次制备出[89Zr]Zr-MAA，其放射化学产率良好，且具备高放射化学纯度与体外稳定性。

论文解读：回旋加速器生产⁶⁸Ga与⁸⁹Zr标记大颗粒聚合白蛋白(MAA)用于肺灌注PET显像及⁸⁹Zr-MAA初步研究

研究背景与意义

传统肺灌注显像采用^99mTc标记大颗粒聚合白蛋白（^99mTc-MAA）配合单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。⁶⁸Ga因合适的物理半衰期（t_1/2=67.8 min）和高正电子产率，是理想的正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）核素，其标记的[⁶⁸Ga]Ga-MAA可提供比SPECT更高分辨率的肺灌注图像。目前⁶⁸Ga多依赖⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器获得，但存在成本高、供货短缺及洗脱间隔限制等问题。回旋加速器固体靶辐照⁶⁸Zn(p,n)⁶⁸Ga反应可产生高活度[⁶⁸Ga]GaCl₃，有必要验证其与商用MAA药盒的兼容性。此外，长半衰期核素⁸⁹Zr（t_1/2=78.4 h）常用于抗体标记，其与Ga同属硬亲氧金属，若能标记MAA可为探究MAA体内真实生物半衰期提供PET手段。本研究由Suchy M等发表在《Canadian Journal of Chemistry》，旨在验证固体靶[⁶⁸Ga]GaCl₃标记MAA用于猪肺灌注PET及首次实现[⁸⁹Zr]ZrCl₄标记MAA并考察其稳定性。

主要关键技术方法

研究人员利用医用回旋加速器固体靶（Telix ARTMS QIS系统），经⁶⁸Zn(p,n)⁶⁸Ga反应轰击制备[⁶⁸Ga]GaCl₃（ZR树脂纯化，0.1 mol/L HCl洗脱），经⁸⁹Y(p,n)⁸⁹Zr反应制备[⁸⁹Zr]ZrCl₄（TBP树脂纯化）。取市售MAA药盒水洗去除SnCl₂后，分别用NaOAc缓冲液重悬加[⁶⁸Ga]GaCl₃（pH~5，75℃孵育15 min）及NH₄OAc缓冲液重悬加[⁸⁹Zr]ZrCl₄（pH~7，75℃孵育30 min）进行放射标记，离心收集沉淀。质量控（Quality Control, QC）采用放射性薄层色谱（radio-TLC）：[⁶⁸Ga]Ga-MAA用生理盐水展开，游离[⁶⁸Ga]GaCl₃随溶剂前沿移动，MAA滞留原点；[⁸⁹Zr]Zr-MAA用50 mmol/L DTPA（pH 7）展开。[⁸⁹Zr]Zr-MAA稳定性于3℃保存，在第24、48、96、168 h离心测定上清与沉淀活度比。体内实验选用健康猪（n=4，各重复2次，间隔1–4周）经前肢静脉推注[⁶⁸Ga]Ga-MAA后行临床PET/CT动态采集，按微球模型（Fick原理，C_v(t)=0）拟合时间-活度曲线（Time-Activity Curve, TAC）计算肺血流量（Pulmonary Perfusion, F）。

研究结果

Preparation of [⁶⁸Ga]Ga-MAA（[⁶⁸Ga]Ga-MAA的制备）

研究人员将预处理后的MAA与667–2300 MBq [⁶⁸Ga]GaCl₃在pH~5、75℃条件下孵育15 min。共制备9批次，衰变校正放射化学产率为80±13%，最终活度420–1024 MBq。结果表明回旋加速器固体靶生产的[⁶⁸Ga]GaCl₃与发生器源⁶⁸Ga对MAA药盒的标记效果相当，兼容性好。

Quality control of [⁶⁸Ga]Ga-MAA（[⁶⁸Ga]Ga-MAA的质量控制）

经radio-TLC检测，[⁶⁸Ga]Ga-MAA滞留原点（t_R~1.1 min），放射化学纯度＞99%；游离⁶⁸Ga迁移至溶剂前沿（t_R~3.1 min）。证实标记产物纯净度高，符合体内实验要求。

In vivo studies with [⁶⁸Ga]Ga-MAA（[⁶⁸Ga]Ga-MAA的体内研究）

健康猪注射[⁶⁸Ga]Ga-MAA后PET动态采集显示双肺首过捕获显像清晰。左肺平均灌注值为120.0 mL/min/100 g，像素级拟合结果（120.8 mL/min/100 g）与之吻合，且观察到重力依赖性肺底灌注增加现象。左右肺血流量无统计学差异（P=0.80）；右肺与左肺测量变异系数分别为34.1%和27.1%，归因于间隔期生理波动及影像层面配准偏差。证实[⁶⁸Ga]Ga-MAA可有效滞留于肺毛细血管床用于PET肺灌注定量评估。

Preparation, quality control, and stability of [⁸⁹Zr]Zr-MAA（[⁸⁹Zr]Zr-MAA的制备、质量控制及稳定性）

研究人员用72–94 MBq [⁸⁹Zr]ZrCl₄与预处理MAA在pH~7、75℃孵育30 min，未衰变校正产率达86±4%。Radio-TLC显示[⁸⁹Zr]Zr-MAA滞留原点，放射化学纯度＞97%。3℃保存168 h后，沉淀结合率仍达95±7%（早期时间点＞97%），表明[⁸⁹Zr]Zr-MAA首次成功制备且具有优异的一周体外稳定性，具备潜在体内应用前景。

讨论与结论总结

传统MAA药盒多用^99mTc标记或⁶⁸Ga发生器洗脱液标记。本研究证明回旋加速器固体靶生产的[⁶⁸Ga]GaCl₃（EOB活度39–138 GBq）可等效替代发生器源完成MAA标记并获得高纯度[⁶⁸Ga]Ga-MAA，其在健康猪体内首过肺滞留特性允许通过PET定量肺灌注分布，左右肺血流均衡且呈重力梯度变化，验证了标记产物的体内适用性。基于Ga与Zr相似的硬亲氧金属特性，研究人员首次报道了[⁸⁹Zr]ZrCl₄直接标记商用MAA药盒制得[⁸⁹Zr]Zr-MAA，未校正产率约86%，放射化学纯度＞97%，4℃保存一周解离率极低（结合率＞95%）。由于⁸⁹Zr半衰期（78.4 h）与⁶⁷Ga相近且PET分辨率优于SPECT，[⁸⁹Zr]Zr-MAA有望用于精确测定MAA颗粒的真实生物半衰期（Biological Half-life），这将是后续研究方向。

Conclusions（结论原文翻译）

MAA颗粒传统上由发生器生产的[⁶⁸Ga]GaCl₃标记。⁶⁸Zn固体靶回旋加速器辐照所得[⁶⁸Ga]GaCl₃被证实完全适用于[⁶⁸Ga]Ga-MAA的制备，该示踪剂成功用于健康猪肺血流评价，所有受试者均获得肺血流图，证明回旋加速器产[⁶⁸Ga]GaCl₃标记的MAA完全兼容体内研究。基于Ga与Zr配位化学相似性，研究人员探究了本机构备的[⁸⁹Zr]ZrCl₄标记MAA药盒，结果表明商用MAA药盒可被[⁸⁹Zr]ZrCl₄便捷标记，且标记颗粒在3℃储存下稳定达7天。虽超出本文范畴，但利用长寿命⁸⁹Zr标记MAA测定MAA颗粒"真实"生物半衰期可能对核医学界具参考价值。