《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Association between maternal urinary phthalate metabolites in early and late pregnancy and neonatal birth outcomes: A cohort analysis
编辑推荐：
本研究探讨了孕期邻苯二甲酸酯(PAE)暴露对新生儿出生结局的影响。研究人员通过测定孕妇早、晚孕期尿液中PAE代谢物浓度，结合多元统计分析，发现晚孕期暴露水平更高，且不同PAE代谢物与新生儿体重、身长和体重指数等结局存在复杂关联，呈现出暴露剂量关系、联合效应及显著的性别差异。这为评估孕期环境内分泌干扰物暴露风险及制定个性化干预策略提供了重要依据。
在当今工业化和城市化快速发展的背景下，塑料制品无处不在，从玩具、食品包装到个人护理用品，它们为生活带来便利的同时，也潜藏着健康风险。其中，邻苯二甲酸酯（Phthalates, PAEs）作为一类广泛使用的塑料增塑剂，因其潜在的致癌性和内分泌干扰特性而备受关注。这些化学物质可以通过呼吸、皮肤接触和饮食摄入等途径进入人体，并在体内代谢。尤为关键的是，它们能够穿越胎盘屏障，从母体进入胎儿循环，可能对胎儿的生长发育产生深远影响。然而，孕期PAE暴露究竟如何影响新生儿的出生体重、身长等关键指标？其影响是否存在剂量效应，以及是否因胎儿性别而异？这些问题在现有的科学研究中结论不一，充满了争议与复杂性。一些研究发现PAE暴露与新生儿低出生体重相关，而另一些研究则未能建立明确关联。这种不确定性，加之孕期不同阶段PAE暴露水平可能动态变化的事实，使得全面、细致地评估其健康风险变得尤为迫切。
为了解决上述问题，一篇发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上的研究，以中国遵义出生队列为基础，开展了一项大规模的调查研究。该研究旨在探究孕妇在早孕期和晚孕期尿液中PAE代谢物浓度的差异，并系统分析这些代谢物与新生儿出生结局（包括出生体重、身长和体重指数）之间的关联。研究纳入了数千名孕妇，通过先进的检测技术和多种统计模型，揭示了PAE暴露与新生儿健康之间错综复杂的关系。研究发现，晚孕期孕妇尿液中多种PAE代谢物的浓度显著高于早孕期。更重要的是，研究揭示了PAE暴露与新生儿出生结局之间存在着非线性的剂量-反应关系、多种代谢物之间的联合效应，以及明显的性别特异性差异。例如，在早孕期，特定代谢物与男婴或女婴的出生体重呈现不同方向的关联；而在晚孕期，PAE暴露的影响似乎更集中于女婴的出生结局。这些发现不仅深化了我们对环境内分泌干扰物孕期健康风险的理解，也为未来制定针对性的孕期健康指导和环境干预策略提供了重要的科学依据。
为开展此项研究，作者主要运用了以下几项关键技术方法：首先，研究基于“遵义出生队列”招募了符合纳入标准的孕妇，采集其早孕期和晚孕期的尿液样本。其次，采用气相色谱-质谱联用技术对尿液中的多种PAE代谢物（如MMP, MEP, MBP, MEHP等）进行定量检测。在统计分析层面，研究综合运用了多元线性回归模型以探究单一代谢物与出生结局的关联；采用限制性立方样条模型来揭示暴露与结局之间可能存在的非线性剂量-反应关系；并利用贝叶斯核机器回归模型评估多种PAE代谢物混合暴露对出生结局的联合效应。所有分析均对孕妇年龄、教育水平、孕前BMI、新生儿性别等混杂因素进行了调整。
3.1. 研究对象特征
本研究共纳入3689名孕妇，其中866名提供了早孕期尿液样本，2833名提供了晚孕期尿液样本。统计分析显示，两组孕妇在受教育程度、职业状况、家庭年收入、吸烟情况等多个人口学和社会经济学特征上存在显著差异。这些差异可能与其孕期生活环境有关，并被纳入后续分析的调整因素中。
3.2. 孕妇早、晚孕期尿液中PAE代谢物浓度
检测结果表明，孕妇尿液中PAE代谢物的浓度在孕期呈动态变化。在早孕期，中位浓度范围是0.0330至88.7290 μg/L Cr，其中MECPP浓度最高。在晚孕期，中位浓度范围升至0.0906至114.7707 μg/L Cr，其中MBP浓度最高。比较分析发现，MMP、MIBP、MBP、MEHP、MOP、MBZP和MEHHP这七种代谢物的浓度在晚孕期显著高于早孕期，这提示晚孕期PAE暴露负荷可能更高。
3.3. PAE代谢物与出生结局的关联
回归分析揭示了PAE代谢物与出生结局之间复杂且具有性别特异性的关联。在早孕期，未按性别分层时，MECPP与出生体重呈负相关。按性别分层后，MECPP与男婴出生体重负相关，而MBP和MOP与女婴出生体重正相关。此外，MEHHP与男婴出生身长正相关，MBP与女婴出生体重指数（出生体重与身长立方之比）相关。在晚孕期，未分层分析显示MEP与出生体重和身长均呈正相关。性别分层后，MEP、MIBP、MOP和MECPP与女婴出生体重相关；MMP、MEP、MIBP、MOP和MECPP与女婴出生身长相关；MEOHP与女婴出生体重指数相关。这些结果说明，PAE暴露对新生儿的影响因暴露时期、具体代谢物种类及胎儿性别的不同而存在差异。
3.4. PAE代谢物与出生结局的非线性关联
通过限制性立方样条模型，研究进一步发现了PAE暴露与出生结局之间非线性的剂量-反应关系。例如，在早孕期（未分层），MBP与出生体重指数呈倒U型关联。在晚孕期（性别分层后），MOP与女婴出生体重呈负相关，与女婴出生身长和出生体重指数存在非线性关联；MEOHP与女婴出生体重指数也存在非线性关系。这些非线性模式（如倒U型、S型）提示，PAE对胎儿生长发育的影响并非简单的线性增加或减少，可能在低剂量时产生与高剂量时不同的效应，这通常与毒物兴奋效应、代谢酶激活阈值等现象有关。
3.5. PAE代谢物对出生结局的联合影响
贝叶斯核机器回归模型用于评估多种PAE代谢物混合暴露的联合效应。在早孕期，无论是否进行性别分层，PAE代谢物混合暴露总体上与出生体重和出生体重指数呈负相关，与出生身长呈正相关。在晚孕期，性别分层后的分析显示出明显的性别差异：在男婴中，PAE混合物与出生体重和出生体重指数呈倒U型关联；而在女婴中，则与出生身长呈总体非线性负相关。这一结果强调了在评估PAE健康风险时，考虑多种化学物共同暴露的联合效应至关重要，其影响模式可能不同于单一物质的作用。
研究结论与讨论
本研究的主要结论是，孕妇尿液中PAE代谢物浓度在晚孕期高于早孕期，并且这些代谢物与新生儿出生结局存在关联，其特征表现为暴露剂量关系、联合效应和性别差异，且这些关联在晚孕期比早孕期更为明显。研究特别指出了多种PAE代谢物混合暴露对新生儿出生结局存在协同或叠加效应，而非单一代谢物的独立作用。
讨论部分深入探讨了这些发现的可能机制与意义。首先，PAE作为明确的环境内分泌干扰物，其影响可能通过干扰胎儿内分泌系统（特别是甲状腺激素轴）、损害胎盘功能（影响营养交换）、以及引发氧化应激和炎症反应等多条通路来实现。其次，研究观察到的性别差异（晚孕期暴露主要影响女婴结局）可能与男女胎儿在胎盘转运PAE的效率、内分泌轴（下丘脑-垂体-甲状腺轴、性腺轴）敏感性以及晚期妊娠发育进程上的差异有关。此外，研究发现的非线性剂量-反应关系（如倒U型、S型曲线）可能源于PAE的低剂量毒物兴奋效应、胎儿代谢酶（如CYP450家族）的剂量依赖性激活以及胎盘转运效率的改变等因素。
这项研究的意义在于，它通过大样本队列数据和多种高级统计模型，系统揭示了孕期PAE暴露与新生儿健康之间复杂而多维的关联图谱。它不仅证实了暴露时期的差异性，还突出了混合暴露联合评估的重要性以及胎儿性别这一关键修饰因素。这警示我们，在评估和管理孕期环境健康风险时，需要超越单一化学物、单一时间点的传统视角，转而关注混合污染物在整个孕期的动态暴露及其交互作用。研究成果强调，将多组分PAE代谢物的联合监测纳入产前环境暴露评估体系，可以为PAE高暴露孕妇提供个性化的干预建议，从而降低不良新生儿出生结局的风险。当然，本研究作为观察性研究，揭示的是关联而非因果，且未能完全控制饮食、体力活动等混杂因素，未来需要结合实验研究和纳入更多生活因素的前瞻性队列加以验证和深化。尽管如此，它无疑为理解环境内分泌干扰物的发育毒性机制和制定公共卫生策略提供了宝贵的数据支持和新的思路。
