综述：通过核受体介导的全氟和多氟烷基物质对健康的危害

《Environmental Pollution》：Health hazards of per- and polyfluoroalkyl substances via nuclear receptors

PFAS通过核受体介导多系统毒性，影响代谢、免疫及致癌过程，需整合多组学方法完善风险评估。

　　

卢瑞琪|庞勇|于佳|张杰

吉林大学食品科学与工程学院，长春130062，中国

摘要

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是高度持久的环境污染物，导致人类持续暴露，对全球公共卫生构成重大威胁。然而，其在分子层面的多系统影响仍不甚明了。本文将核受体（NR）超家族视为连接PFAS暴露与多器官毒性的核心调控枢纽。首先，我们描述了在现实混合暴露情景下PFAS的体内行为，指出了基于单一化合物和线性剂量-反应关系的传统毒理学模型在捕捉跨组织和受体系统的复杂生物学效应方面的局限性。随后，我们系统整合了关于PFAS与关键核受体相互作用的现有证据，包括过氧化物酶体增殖活化受体α/γ（PPARα/γ）、雌激素受体（ER）/雄激素受体（AR）、组成型雄烷受体（CAR）/孕烷X受体（PXR）、芳烃受体（AhR）和糖皮质激素受体（GR）。从机制上讲，PFAS可以通过直接结合配体结合域、改变辅因子招募以及影响染色质可及性来调节受体活性。这些相互作用进而干扰脂质代谢、胆汁酸稳态、葡萄糖调节、炎症信号传导和内分泌途径。通过整合动物模型和人类流行病学研究的结果，我们将这些分子扰动与不良后果（如血脂异常、葡萄糖稳态受损、免疫功能障碍和肾癌发生）联系起来，强调了由代谢和激素网络介导的器官间相互作用。

引言

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类含有碳-氟（C-F）键的合成化学物质，这些键赋予它们极高的化学稳定性、耐热性和疏水性[1]。然而，这些特性也导致了它们的环境持久性和生物累积潜力[2]。PFAS能够抵抗降解，并在水中、土壤和空气中长期存在，从而在生物系统中积累[3],[4]。由于在工业和商业中的广泛使用，PFAS已对环境基质和人类群体造成了广泛污染[5]（图1）。越来越多的流行病学证据表明，PFAS暴露与不良健康后果相关，包括代谢紊乱、免疫系统失调和神经毒性[6],[7]。

鉴于其持久性和生物累积性，PFAS暴露越来越被认为会破坏关键的生理调节系统。越来越多的证据将PFAS暴露与多系统毒性联系起来，包括代谢功能障碍、内分泌紊乱和免疫损伤[8]。例如，全氟辛酸（PFOA）的暴露与脂肪分解和脂肪酸氧化增加有关，可能导致年轻人葡萄糖稳态受损[1]。此外，孕前PFAS暴露与血糖、胰岛素和促甲状腺激素等葡萄糖代谢标志物的改变呈正相关，这提示其在妊娠糖尿病的发展中可能起作用[3],[9]。总体而言，这些发现表明PFAS既具有直接的生化效应，也通过代谢和内分泌途径的干扰产生长期系统性影响（图2）。

尽管PFAS相关的健康风险日益受到关注，但其潜在的分子机制仍不完全清楚。目前的大多数研究集中在单个PFAS化合物或孤立的生物途径上。然而，现实世界的暴露涉及复杂的混合物，在其中可能发生协同作用、拮抗作用或非线性剂量效应[10],[11]。这种复杂性挑战了传统的毒理学模型，凸显了需要一个能够捕捉系统级反应的综合性调控框架。

核受体（NR）超家族包含配体激活的转录因子，它们调节多种生理过程，包括代谢、免疫功能、发育和细胞稳态。NR信号传导的失调与多种疾病有关，包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、心血管疾病、自身免疫疾病、神经发育和神经退行性疾病[12]。新兴证据表明，PFAS可以通过结合其配体结合域与核受体相互作用，从而模拟或拮抗内源性配体。这些相互作用会干扰脂质代谢、胰岛素信号传导、激素调节和免疫反应[13],[14]。这种在分子层面的初始干扰表明，核受体可能超越单一信号转导因子的角色，成为将环境中多种PFAS混合暴露的影响整合到下游多系统毒性表型中的核心调控枢纽。

为了系统地推进对PFAS毒性的分子机制的全面理解，本文首先强调了PFAS在环境中的广泛存在及其在体内的滞留情况，指出了长期、低剂量和混合暴露所带来的暴露风险。随后，我们系统回顾了不同PFAS与核受体（包括过氧化物酶体增殖活化受体α/γ（PPARα/γ）、雌激素受体（ER）/雄激素受体（AR）、组成型雄烷受体（CAR）/孕烷X受体（PXR）、芳烃受体（AhR）和糖皮质激素受体（GR）之间相互作用的证据。我们利用不良后果路径（AOP）框架，追踪了从受体激活到生物学后果的过程，包括脂质代谢的变化、胆汁酸稳态的紊乱、炎症信号传导的异常以及细胞增殖的异常。同时，我们讨论了受体之间的潜在交叉调节作用，以解释研究中观察到的不同结果。最后，我们将上述机制线索与临床和流行病学研究中关于血脂异常、葡萄糖代谢变化和癌症风险的观察结果进行了比较和分析，评估了现有证据在不同层面的连贯性，并提出了未来研究在整合非经典核受体和多组学方面的发展方向。

部分摘录

PFAS在环境介质中的分布特征

PFAS具有碳-氟键的核心结构，这种键具有较高的键能，赋予了它们卓越的环境稳定性和跨介质迁移性，因此可以在各种全球环境介质中持续检测到。如表1所示，不同类型的PFAS在饮用水、地表水、地下水、沉积物、土壤和大气颗粒物中都有明确的监测记录，它们的浓度范围和空间分布存在显著差异。

核受体介导的PFAS引起的健康危害机制

PFAS可以在人体内激活或抑制各种核受体（NRs），从而调节下游的基因表达和信号传导途径[46]。PFAS引起的遗传调控相互作用可能比单纯的配体结合关系更早发挥作用，这可以通过诱导表观遗传修饰来证明，这些修饰会影响染色质的可用性和NR辅因子的相互作用动态，也可能成为NR信号传导的额外抑制因素。

PFAS暴露与癌症易感性：机制和流行病学视角

2023年，国际癌症研究机构（IARC）根据流行病学、动物学和机制学的系统评估，将PFOA归类为“对人类致癌”（第1组），将PFOS归类为“可能对人类致癌”（第2B组）。当PFAS激活核受体时，体内通常会发生多种变化。这些变化可能早期出现，包括肝脏脂质和胆汁酸谱型的变化、慢性低度炎症、免疫稳态的紊乱、氧化应激等。

非经典核受体

为了全面理解PFAS的毒性分子机制，研究重点已从传统的类固醇和甲状腺激素受体转向了多种非经典和孤儿核受体。这些受体在介导PFAS的复杂生物学效应方面起着重要作用，是揭示其毒理学机制的关键领域。在这些新兴靶点中，雌激素相关受体（ERRs）作为内分泌紊乱的关键参与者受到了特别关注。

结论

总之，由于PFAS的化学稳定性和长期的生物滞留性，它们可以长期干扰核受体介导的信号传导途径。证据表明，PFAS与PPARα、PPARγ、CAR、ER、AR等受体相互作用，导致代谢和内分泌系统中的可重复的分子和表型改变。在动物模型中，这些效应表现为肝脏脂质沉积、肝细胞肥大和炎症；而人类研究则报告了相关关联。

CRediT作者贡献声明

张杰：撰写——审稿与编辑，概念构思。卢瑞琪：撰写——初稿，实验研究。庞勇：实验研究，数据管理。于佳：实验研究，数据管理

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了吉林大学的大学生创新与创业培训计划（X202510183246）的支持。