新辅助全身性治疗后对HER2阳性及三阴性乳腺癌辅助全身性治疗适应症影响的微创腋窝分期手术

《European Journal of Surgical Oncology》：Impact of less invasive axillary staging procedures after neoadjuvant systemic therapy on adjuvant systemic therapy indications in HER2-positive and triple-negative breast cancer

　　

目的：确定在HER2阳性（HER2+）和三阴性（TN）乳腺癌中，辅助全身性治疗（AST）的适应症有多经常仅基于腋窝残留病变（ypT0⁺N⁺），并评估理论上微创腋窝分期手术未能识别AST适应症的频率。背景：在接受新辅助全身性治疗（NST）后存在残留病变的HER2+和TN乳腺癌患者中，使用曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）和卡培他滨进行AST可分别改善HER2+和TN患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。方法：这项对前瞻性收集数据的回顾性分析，纳入了多中心RISAS试验中接受NST治疗的临床淋巴结阳性（cN+）乳腺癌患者。研究人员评估了ypT0⁺N⁺发生的频率，并估计了与腋窝淋巴结清扫术（ALND）相比，前哨淋巴结活检（SLNB）、放射性碘种子标记腋窝淋巴结（MARI）或RISAS在理论上未能检测到残留腋窝病变的频率。结果：在109例HER2+（n=64）和TN（n=45）乳腺癌患者中，63例（57.8%）在乳房和/或腋窝存在残留病变，符合AST指征。其中10/63例（15.9%）患者的适应症仅基于ypT0⁺N⁺。RISAS未能发现AST适应症的理论风险为3.2%（2/63），MARI和SLNB的理论风险为4.8%（3/63）。结论：在此cN+队列中，约六分之一符合AST指征的患者其病变仅局限于腋窝。微创腋窝分期手术与估计的错过AST适应症的低理论风险相关。然而，这些发现应结合样本量有限的情况进行解读。

在新辅助全身性治疗（NST）后存在浸润性残留病变的乳腺癌患者中，其疾病复发或死亡风险高于达到病理完全缓解（pCR）的患者。在HER2+和TN乳腺癌中，pCR与生存改善之间存在强相关性。NST后存在乳房和/或腋窝残留病变的患者可能从额外的辅助全身性治疗（AST）中受益。对于HER2+乳腺癌患者，KATHERINE试验报告，与单用曲妥珠单抗相比，使用辅助T-DM1治疗的患者复发或死亡风险降低了50%，浸润性无病生存率分别为88.3%和77.0%。对于TN乳腺癌患者，CREATE-X试验证明，与未使用卡培他滨相比，辅助卡培他滨将复发风险降低了42%，死亡风险降低了48%，总生存率分别为78.8%和70.3%。因此，准确评估乳房和腋窝对NST的反应至关重要。在临床淋巴结阳性（cN+）乳腺癌患者中，腋窝反应评估的程序差异很大。腋窝淋巴结清扫术（ALND）曾是标准治疗，但目前的趋势是采用创伤更小的程序，因为达到腋窝pCR的患者预期不会从ALND中受益。近年来，引入了多种用于反应评估的微创腋窝手术分期程序：前哨淋巴结活检（SLNB）、切除治疗前标记的阳性淋巴结（例如MARI程序；用放射性碘种子标记阳性腋窝淋巴结），或靶向腋窝清扫术（TAD），即结合前两种程序。在一项前瞻性多中心验证试验中，证明将放射性碘种子置入腋窝并结合前哨淋巴结活检（RISAS）程序，一种结合SLNB和MARI程序的TAD样操作，其假阴性率（FNR）仅为3.5%。腋窝手术分期的降阶梯存在理论风险，可能导致错过AST适应症，特别是在达到ypT0⁺N⁺的患者中，因为在这种情况下，适应症完全基于腋窝残留病变。在这些患者中，由于微创腋窝分期程序的假阴性结果而错过腋窝残留病变，可能导致潜在的治疗影响，可能对长期结果产生负面影响。因此，本研究的主要目标是确定在HER2+和TN cN+乳腺癌患者中，病变仅存在于腋窝（即ypT0⁺N⁺）的频率。此外，研究人员旨在确定与ALND相比，微创腋窝手术分期程序错过AST适应症的频率。
方法方面，本研究对前瞻性收集的多中心荷兰RISAS试验数据进行了回顾性分析。该试验旨在确定RISAS程序在病理证实cN+乳腺癌患者中的诊断准确性。研究纳入年龄大于18岁、患有cT1-4N1/2/3b乳腺癌并接受NST治疗的女性患者，她们接受了由RISAS程序组成的腋窝手术。排除了存在锁骨下或锁骨上淋巴结阳性、患有寡转移性乳腺癌以及既往接受过同侧腋窝手术或放疗的患者。所有接受RISAS程序后进行完成性ALND的患者均被纳入本分析。所有淋巴结均进行苏木精-伊红染色。腋窝pCR定义为所有切除的淋巴结中无任何残留病变（腋窝孤立肿瘤细胞（ypN0i⁺）、微转移（ypN1mi）或宏转移（ypN⁺）被视为腋窝残留病变）。所有RISAS淋巴结切片经现场评估为阴性后，由一位病理学家（P.J.v.D.）进行中心再评估。患者特征使用描述性统计分析。对于HER2+和TN乳腺癌患者，分别分析并报告了乳房和/或腋窝pCR的比例。随后，确定了基于残留乳房病变（即仅腋窝达到pCR（ypT⁺N⁰））与基于残留腋窝病变（即仅乳房达到pCR（ypT⁰N⁺））需要AST的患者比例。为评估不同腋窝分期程序在检测残留腋窝病变方面的表现，以考察错过AST适应症的理论风险，分析了ypT0⁺N⁺患者的亚组。计算了SLNB、MARI和RISAS与ALND相比的程序成功率、假阴性结果、未能识别残留腋窝病变的情况以及错过AST适应症的理论风险。
结果方面，总共212例cN+患者在RISAS试验中接受了RISAS程序后进行完成性ALND。其中110例（51.9%）为HER2+（n=65）或TN（n=45）乳腺癌。排除一例隐匿性乳腺癌患者后，共109例HER2+（n=64）和TN（n=45）乳腺癌患者被纳入分析。在HER2+患者中，乳房pCR率为57.8%，腋窝pCR率为60.9%。在TN患者中，乳房pCR率为42.2%，腋窝pCR率为37.8%。ypT0⁺N⁺（定义为乳房pCR伴腋窝残留病变）在HER2+患者中占6.3%（4/64），在TN患者中占13.3%（6/45）。在64例HER2+乳腺癌患者中，31例（48.4%）存在残留病变并因此有AST指征。其中4例（12.9%）患者的指征仅基于腋窝残留病变（ypT0⁺N⁺）。在45例TN乳腺癌患者中，32例（71.1%）存在残留病变并因此有AST指征。其中6例（18.8%）患者的指征仅基于腋窝残留病变（ypT0⁺N⁺）。总体而言，在63例符合AST指征的HER2+或TN乳腺癌患者中，10例（15.9%）的指征完全基于腋窝残留病变（ypT0⁺N⁺）。在ypT0⁺N⁺的患者中，RISAS和MARI均成功实施（10/10），而SLNB成功率为7/10（70.0%）。与ALND相比，RISAS在8/10例患者中检测到腋窝残留病变，MARI和SLNB在7/10例患者中检测到腋窝残留病变。在所有63例有AST指征的患者中，RISAS未能发现AST指征的理论风险为3.2%（2/63；95% CI 0.4–11.0），而MARI和SLNB的理论风险为4.8%（3/63；95% CI 1.0–13.3）。重要的是，在该队列中，由于所有患者均接受了完成性ALND，实际上没有患者因此被漏治。
讨论部分指出，本研究表明，在有AST指征的HER2+或TN乳腺癌患者中，约六分之一（15.9%）患者的指征仅基于腋窝残留病变（ypT0⁺N⁺）。在这些患者中，如果微创腋窝分期程序未能检测到残留腋窝病变，则理论上可能影响AST的决策。与ALND相比，RISAS错过AST适应症的理论风险为3.2%，MARI和SLNB为4.8%。然而，这些估计基于非常小的样本量，应谨慎解读。尽管目前的结局数据有限，但一些研究表明，微创分期程序的FNR差异不一定转化为肿瘤学结局的有意义差异。在所有HER2+或TN乳腺癌患者中实施ALND，仅仅为了最小化错过残留腋窝病变的理论风险，将显著增加手术并发症。根据本研究结果，微创腋窝手术的此类理论风险似乎非常低。此外，AST也具有毒性，并非对所有患者都有益。结合其他研究发现，识别额外的腋窝病变并不一定转化为AST实施的显著差异。因此，腋窝分期程序之间检测率的微小差异可能临床影响有限。NSABP B-51试验的发表进一步阐明了NST后准确腋窝评估的相关性。在NST后从cN+转为ypN⁰的患者中，省略腋窝放疗并未导致更差的浸润性无病生存期。本研究结果与先前评估NST后反应模式的研究一致。值得注意的是，本研究中将孤立肿瘤细胞和微转移视为残留病变，但淋巴结内存在微转移和/或孤立肿瘤细胞的临床意义仍存在争议。本研究的优势在于其基于多中心RISAS试验的前瞻性设计，确保了充分的数据收集和标准化的病理评估。但需注意，该分析是回顾性的，所有患者均接受了完成性ALND（目前非标准做法），AST实施和肿瘤学结局未被评估，且ypT0⁺N⁺患者的样本量相对较小。
研究结论部分指出，在本研究中，15.9%的有残留病变的HER2+和TN乳腺癌患者的AST适应症仅基于残留腋窝病变（ypT0⁺N⁺）。在此队列中，微创腋窝分期手术与估计的错过AST适应症的低理论风险相关。