ONECUT1的过表达通过调节肿瘤细胞生长和肿瘤微环境来抑制肝母细胞瘤的进展

《Cell & Bioscience》：Overexpression of ONECUT1 suppresses hepatoblastoma progression via modulating tumor cell growth and tumor microenvironment

　　

摘要

背景

肝母细胞瘤是儿童中最常见的恶性肝脏肿瘤。我们之前的研究表明，强制表达转录因子One Cut Homeobox 1 (ONECUT1) 可以抑制肝母细胞瘤的起始。然而，目前尚不清楚提高ONECUT1的表达是否也能在肿瘤已经形成后抑制其进展。本研究的目的是确定ONECUT1诱导对已建立的肝母细胞瘤进展过程中肿瘤细胞行为和肿瘤生长的影响。

结果

我们构建了多西环素诱导的表达系统，以在培养的肝母细胞瘤细胞和小鼠模型中上调ONECUT1的表达。在人类肝母细胞瘤细胞中，ONECUT1的诱导促进了细胞凋亡并减缓了细胞周期的进展。在使用免疫缺陷小鼠的皮下异种移植模型中，ONECUT1的诱导减缓了肿瘤生长，但并未导致肿瘤消退。随后，我们通过尾静脉注射YAP/β-catenin/TRE-ONECUT1质粒，在FVB/N小鼠中建立了原位肝母细胞瘤模型。通过给小鼠喂食含多西环素的水，成功诱导了现有小鼠肝母细胞瘤细胞中的ONECUT1表达。值得注意的是，在ONECUT1诱导后观察到了肿瘤消退。组织学分析显示，ONECUT1诱导后肿瘤病灶出现了广泛的坏死和细胞凋亡，同时伴有大量的巨噬细胞浸润和中度的T细胞浸润。使用针对CD4和CD8的抗体耗尽T细胞会减弱ONECUT1的抗肿瘤效果，这表明T细胞活性对肿瘤抑制有贡献。转录组分析进一步表明，ONECUT1可能通过增加免疫相关细胞因子的表达来促进抗肿瘤免疫反应。

结论

ONECUT1的诱导通过抑制肿瘤细胞生长和重塑肿瘤免疫微环境来抑制肝母细胞瘤的进展。这些发现揭示了ONECUT1在肝母细胞瘤进展过程中之前未被认识到的抗肿瘤作用，并表明恢复ONECUT1的活性可能成为治疗这种儿童恶性肿瘤的一种有前景的策略。