针对抗磷脂抗体阳性的患者中反复妊娠丢失的风险预测模型的构建与验证

《Journal of Reproductive Immunology》：Construction and Validation of a Risk Prediction Model for Recurrent Pregnancy Losses in Patients with Positive Antiphospholipid Antibodies

本研究针对抗磷脂抗体（aPL）阳性但未确诊抗磷脂综合征（APS）的早期妊娠或非妊娠女性，通过回顾性分析197例患者的凝血及免疫指标，发现凝血因子V、VIII，TAT，ANA和D-二聚体为独立风险因素。构建的预测模型在训练集和验证集的AUC分别为0.787和0.711，决策曲线分析证实其临床净获益，为个体化风险评估提供实用工具。

　　

杨晨|马晓宁|张月|刘思彤|梁伟森|钱轩

中国石家庄，河北医科大学第二医院风湿病学与免疫学系

摘要

本研究旨在识别抗磷脂抗体（aPL）阳性的患者中，无论是处于妊娠早期（≤12周）还是未怀孕状态，导致反复妊娠丢失（RPL）的独立风险因素，并开发并验证一个风险预测模型，以支持早期临床风险分层和干预。我们回顾性分析了197名有不良妊娠史的aPL阳性患者。在197名aPL阳性患者中，31人符合抗磷脂综合征（APS）的诊断标准，166人仅表现为aPL阳性。根据是否发生RPL，将这些患者分为RPL组（n = 76）和非RPL组（n = 121），然后随机分配到训练集（n = 138）和验证集（n = 59）。使用单变量逻辑回归筛选候选预测因子，并将其纳入多变量逻辑回归以确定独立风险因素。通过曲线下面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型的区分能力和临床实用性，并随后构建了一个诺模图以方便个体化风险估计。结果显示，凝血因子V、凝血因子VIII、TAT、ANA和D-二聚体是aPL阳性患者（无论是妊娠前12周内还是未怀孕状态）发生RPL的独立风险因素。基于这些因素开发的预测模型表现出良好的区分能力，训练集和验证集的AUC值分别为0.787和0.711。DCA证实该模型在广泛的阈值概率范围内提供了净临床效益。总之，诺模图允许快速进行个体化风险评估，并显示出临床转化的潜力。

引言

反复妊娠丢失（RPL）是妇产科常见的并发症，影响约5%的妊娠（Rai & Regan, 2006），会对女性的生殖健康和家庭计划造成巨大的身心负担。在中国实施的三胎政策背景下，经历RPL的女性人数可能会增加，这进一步突显了有效风险评估和管理策略的临床和公共卫生重要性。

RPL的病因是多因素的，涉及遗传因素、解剖异常、免疫失调和凝血功能障碍等。值得注意的是，免疫相关原因占病因不明的病例的60%以上，而抗磷脂抗体（aPL）的异常是最重要的免疫相关病因之一（中国医学会妇产科分会反复流产诊断和治疗专家共识编写组，2022；Montazeri等人，2023）。与此一致的是，RPL患者的aPL阳性率显著高于普通人群，且aPL的存在与流产次数呈正相关（Ruiz-Irastorza等人，2010；Sugi等人，2004；H. Y. Wang等人，2023）。

从机制上讲，aPL可能通过破坏母体免疫耐受性和诱导促凝状态来促进胎盘血栓形成、胎盘功能不全和胚胎死亡（Bekti & Dewi，2023；Chen等人，2024；Xu等人，2022），这一病理过程涉及多种凝血和免疫指标的异常（“反复妊娠丢失的评估和治疗：委员会意见”，2012；Knight等人，2023；S. L. Ye & Wang，2017）。特别是，凝血相关指标，包括活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血因子（V、VII、VIII、IX、X、XI、XII）（Cugno等人，2019）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、蛋白C、蛋白S、冯维勒布兰德因子（vWF）和D-二聚体，可以反映凝血激活和纤溶失衡，而免疫相关指标如免疫球蛋白G（IgG）、补体C3、补体C4和抗核抗体（ANA）与自身免疫活动和炎症环境密切相关。然而，在常规临床实践中，aPL阳性患者的RPL风险评估仍然主要依赖于单一指标或经验判断，这限制了准确的风险分层，从而影响了及时实施个性化预防策略的能力。

近年来，如诺模图（Li等人，2024；S. L. Ye & Wang，2017）等预测工具通过整合多个独立预测因子来估计个体风险，在RPL的预后评估和临床决策中显示出潜在价值。然而，现有的RPL预测模型大多关注一般人群或抗磷脂综合征（APS）患者（Li等人，2024；Mak等人，2010），而不是专门针对妊娠前12周内或未怀孕的仅表现为aPL阳性的个体。此外，许多先前的模型没有全面整合多维凝血和免疫指标，从而限制了它们在这两个临床相关群体中的适用性。因此，本研究旨在识别妊娠前12周内或未怀孕的aPL阳性患者中RPL的独立风险因素，构建并验证一个风险预测模型，并提供一个实用的工具来支持早期临床干预。

部分内容

伦理声明

本研究获得了河北医科大学第二医院伦理委员会的批准。由于采用回顾性设计，研究仅依赖于从电子病历中提取的匿名数据，未涉及直接患者接触或干预程序；因此，机构审查委员会正式免除了对患者个体知情同意的要求。

研究对象

这项回顾性研究于2020年1月至2020年9月在第二医院进行

患者特征

在本研究中，根据预定义的纳入和排除标准，共纳入197名aPL阳性患者。在197名aPL阳性患者中，31人符合抗磷脂综合征（APS）的诊断标准，166人仅表现为aPL阳性但未符合APS分类标准。他们以7:3的比例被随机分配到训练集（138例）和验证集（59例）（表1）。在训练集中，85人被归类为RPL阳性组

讨论

在这项研究中，我们首次为妊娠早期（≤12周）且aPL阳性的患者构建并验证了一个RPL风险预测模型。在该人群中，凝血因子V和VIII、TAT、ANA和D-二聚体被确定为与RPL相关的独立风险因素。该模型表现出良好的区分能力，训练集的AUC为0.787，验证集的AUC为0.711，同时显示出令人满意的

结论

总之，本研究识别了一组在未怀孕状态和妊娠早期都稳定表达在aPL阳性女性中的风险标志物，并在此基础上开发了一个RPL风险预测模型，该模型在常规实践中易于应用且表现良好。该模型为临床医生提供了一个定量和临床可行的框架，以支持个体化风险评估和干预决策

未引用的参考文献

（中国医学会妇产科分会生殖医学组，反复流产诊断和治疗专家共识编写组，2022，Mu等人，2024）

资助

无。

CRediT作者贡献声明

张月：正式分析，数据管理。刘思彤：正式分析，数据管理。杨晨：正式分析，数据管理。马晓宁：正式分析，数据管理。钱轩：正式分析，数据管理。梁伟森：正式分析，数据管理。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

无。

利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。