摘要4566：发现并表征CKD-9001，这是一种新型的PARP1选择性抑制剂和DNA捕获剂，在HRD癌症中表现出更强的疗效和更优的毒性特征 免费

《Cancer Research》：Abstract 4566: Discovery and characterization of CKD-9001, a novel PARP1-selective inhibitor and DNA trapper with enhanced efficacy and an improved toxicity profile in HRD cancers Free

PARP1选择性抑制剂CKD-9001通过增强抗肿瘤活性并降低血液毒性，为HRD癌症治疗提供新方案，其DNA捕获特性及血脑屏障穿透能力值得注意。

　　

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摘要

聚腺苷二磷酸核糖（PARP）抑制剂已被证实是治疗具有同源重组修复（HRR）缺陷（如BRCA1/2突变）患者的有效药物，这些缺陷常见于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。目前，获批的泛PARP抑制剂同时针对PARP1和PARP2，表现出强烈的抗肿瘤活性。然而，PARP2的抑制作用是导致血液系统毒性的主要原因，这限制了药物剂量并迫使患者中断治疗。鉴于PARP1在检测单链断裂和调节DNA修复过程中的关键作用，开发选择性抑制PARP1的药物成为一种有前景的策略，可以在保持强大抗肿瘤效果的同时减少毒性。在这项研究中，我们介绍了CKD-9001的临床前开发情况，这是一种新型的PARP1选择性抑制剂，具有很强的DNA捕获能力。我们开发了CKD-9001这种下一代PARP1选择性抑制剂，并评估了其与主要抑制剂奥拉帕利（olaparib）和萨鲁帕利（saruparib）的临床前疗效和毒性差异。研究结果表明，CKD-9001对PARP1具有极高的选择性，这体现在其强烈的酶抑制作用和DNA捕获能力上。体外实验显示，CKD-9001在HRR缺陷和BRCA2敲除的癌细胞系中表现出强烈的抗增殖效果，其IC50值低于10 nM。体内实验表明，即使在低剂量下，CKD-9001在HRR缺陷的动物模型中也显示出显著的抗肿瘤效果。此外，药代动力学和安全性分析证实，与传统的泛PARP抑制剂相比，CKD-9001显著降低了血液系统毒性并提高了安全性。我们还发现CKD-9001能够穿透血脑屏障（BBB）。总之，CKD-9001是一种下一代PARP1选择性抑制剂，它成功地将疗效提升与极低的毒性相结合，在HRD癌症治疗中展现出出色的潜力。