摘要7526：乳腺癌类器官作为PDX（患者来源的肿瘤异种移植）的补充临床前模型，有助于免疫疗法的评估 免费

《Cancer Research》：Abstract 7526: Breast cancer organoids as a complementary preclinical model to PDX, enabling immunotherapy evaluation Free

患者来源异种移植模型（PDX）与配对器官oids（PDXO）在乳腺癌治疗转化研究中的应用，通过基因组学分析（如TP53/ATM突变一致性）和药物响应评估（包括曲妥珠单抗- Emtansine联合疗法），证实PDXO能有效模拟免疫细胞协同作用下的靶向治疗和免疫疗法响应，为临床前研究提供互补模型。

　　

打开图形查看器

摘要

背景：

乳腺癌（BC）仍然是一个重大的全球健康挑战，其发病率和死亡率都在不断增加。鉴于乳腺癌亚型的遗传、病理和临床异质性，能够准确再现肿瘤复杂性的临床前模型至关重要。为满足这一需求，我们建立了患者来源的异种移植（PDX）模型以及匹配的类器官（PDXO）模型。本研究旨在展示PDX模型与其对应的PDXO模型在基因组学和药理学方面的高度相似性。我们通过评估针对HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗在免疫细胞共培养系统中的效果，证明了类器官作为免疫疗法评估平台的有效性。

方法：

通过将患者的肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内，并在首次移植后进行连续传代培养来生成PDX模型。为了生成匹配的PDXO模型，首先将PDX肿瘤切碎并酶解处理，然后在小鼠细胞被清除后，将人类上皮细胞接种到Matrigel?培养基中并培养。通过全外显子和转录组测序对模型进行分子特征分析。PDX和PDXO模型接受了相同的药理学处理。在评估曲妥珠单抗的效果时，将类器官与健康供体的活化外周血单核细胞（PBMCs）以不同的效应细胞：靶细胞比例进行共培养，并在处理72小时后评估类器官的存活情况。

结果：

PDX模型及其对应的PDXO模型对标准化疗的反应相似。组学分析显示，这些模型之间的突变一致性很高，包括共同的致癌驱动突变如TP53和ATM。我们进一步使用曲妥珠单抗-埃姆坦辛（T-DM1）评估了两对HER2表达不同的PDX和PDXO模型对HER2靶向治疗的反应。T-DM1在HER2阳性的PDX及其匹配的PDXO模型中均显示出抗肿瘤效果，导致肿瘤生长抑制和类器官死亡。此外，通过使用PBMCs和HER2表达类器官的共培养系统，我们评估了曲妥珠单抗的活性，该抗体对HER2阳性类器官表现出明显的抗体依赖性细胞毒性作用，证实了这些模型在评估免疫疗法反应中的重要性。

结论：

建立包含匹配的PDX和PDXO模型的生物库可以加速早期药物筛选，并利用相应的PDX模型进行无缝的体内验证。除了药理学测试外，类器官还有助于评估免疫疗法策略。这些互补的模型为开发新型乳腺癌疗法提供了强大的转化工具，并为推进免疫疗法研究开辟了新的途径。