《Cancers》：Impact of Time of Administration, Fasting, and a Low-Carbohydrate Diet on Alpelisib-Associated Hyperglycemia and Efficacy: A Pilot Randomized Controlled Phase IIb Trial
Eduard Vrdoljak,
Marija Pancirov,
Josipa Flam,
Dora ?erina Pavlinovi?,
Matea Jakas Vu?i?,
Marica Bara?,
Natalija Dedi? Plaveti?,
Paula Podolski,
Mladen Krni? and
?arko Baji?
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阿培利司（Alpelisib）是治疗PIK3CA突变HR+/HER2-转移性乳腺癌的重要靶向药，但其临床应用常因高血糖毒性受限。为解决此问题，本研究创新性地探讨了晚间给药前进行短期禁食（≥5小时）并联合低碳水化合物指导的方案，旨在提高其代谢耐受性。研究结果显示，与标准早晨给药相比，该策略可降低重度高血糖的发生率、延迟其发生时间，且未损害抗肿瘤疗效或患者生活质量。这为优化阿培利司的临床管理提供了一种简便的行为干预策略，具有重要的临床转化意义。
在对抗乳腺癌的漫长战役中，科学家们不断寻找更精准的武器。对于最常见的激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者而言，当疾病对内分泌治疗产生耐药时，针对特定基因突变的靶向药物带来了新的希望。其中，阿培利司（Alpelisib）——一种口服的PI3Kα选择性抑制剂，与氟维司群（fulvestrant）联合，已被证实能显著延长携带PIK3CA基因突变患者的无进展生存期（PFS）。然而，这把“利刃”却有一把明显的“双刃剑”：由药物作用机制直接引起的、被称为“靶向性”的高血糖。这种代谢毒性在临床上非常普遍且严重，常常迫使医生降低药物剂量、中断治疗甚至让患者永久停药，这不仅影响患者的生活质量，更可能潜在地削弱药物的抗肿瘤效果。那么，能否通过一些简单的方法，在不牺牲疗效的前提下，为这把“利刃”装上“安全鞘”，让更多患者能安全、持久地从治疗中获益呢？
近期发表在医学期刊《Cancers》上的一项研究，为此提供了一个新颖且颇具前景的解决方案。这项由Eduard Vrdoljak, Marija Pancirov, Josipa Flam等研究者开展的随机对照IIb期试验，将目光投向了药物的服用时间和患者的代谢状态。其核心假设是：如果阿培利司的高血糖副作用与其抑制胰岛素介导的PI3K信号通路、从而干扰餐后葡萄糖代谢有关，那么通过调整服药时间（避开日间饮食高峰）并辅以低碳水化合物饮食，或许能“绕开”或减轻这种代谢风暴。具体而言，研究比较了两种方案：实验组在晚间10点服用阿培利司，且服药前需至少禁食5小时，并接受低碳水化合物饮食指导；对照组则按照药品说明书的标准，在早晨服药。研究旨在探究这种基于行为和时间的干预策略，能否成为破解阿培利司临床应用中高血糖难题的一把钥匙。
为了验证这一假说，研究团队采用了几项关键的研究方法。首先，研究设计为一项在克罗地亚三家大学医院开展的前瞻性、随机、开放标签、平行分组IIb期临床试验（ITACA研究），共纳入了42名符合条件（绝经后、HR+/HER2-、PIK3CA突变、内分泌治疗后进展）的转移性乳腺癌患者，并按1:1随机分入两组。其次，研究的核心评估依赖于密集的血糖监测。除常规的空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）检测外，还采用了持续葡萄糖监测（CGM）系统和患者自行进行的每日多次指尖血糖监测，以客观、精确地捕捉高血糖事件，并依据通用不良事件术语标准（CTCAE）进行分级。最后，研究运用了严谨的统计学模型进行分析。主要终点是采用基于暴露人时的发病率（EAIR）来评估首发3-4级高血糖事件的发生率，并利用泊松回归模型计算发病率比（IRR）进行比较。次要终点则包括至首次发生3-4级高血糖的时间（采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析）、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）以及通过欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（EORTC QLQ-C30和QLQ-BR23）评估的患者生活质量（QoL）。
研究结果从多个维度证实了晚间给药联合代谢干预的潜在优势。
3.1. 参与者特征：两组患者在年龄、身体质量指数（BMI）、基线血糖参数（如HbA1c）和肿瘤特征等方面基本均衡，具有可比性。
3.2. 主要终点：在主要分析中，实验组（晚间给药）首发3-4级高血糖的暴露调整发病率为每100人年378例，而对照组（早晨给药）为每100人年742例。未调整的发病率比（IRR）为0.51，提示实验组风险降低了约一半。尽管95%置信区间（0.23–1.12）跨越了1（p值未达到传统显著性水平），但经过对研究中心、年龄、转移部位等多因素调整后，从治疗第二天开始计算的调整后发病率比（aIRR）降至0.28，且具有统计学显著性（95% CI 0.10–0.83; p= 0.017）。
3.3. 首次发生3-4级高血糖的时间：从治疗第二天起算，对照组首发重度高血糖的中位时间为9.5天，而实验组延长至73天。尽管由于样本量小，置信区间较宽且重叠，但这一延迟趋势与主要终点的发现一致。
3.4. 客观缓解率：在可评估疗效的患者中，实验组的客观缓解率（ORR）为18.2%，对照组为8.3%。尽管数值上实验组更高，但两组均有相当比例患者因早期停药等原因无法评估，需谨慎解读。
3.5. 无进展生存期：探索性分析显示，实验组的中位PFS在随访期内尚未达到，而对照组为8.0个月。在多变量Cox回归模型中，调整基线因素后，实验组的疾病进展风险显著低于对照组（风险比[HR] 0.20, 95% CI 0.04–0.92; p= 0.038）。这一结果基于较少事件，需视为假设生成。
3.6. 生活质量：在治疗约3个月时，两组患者在整体健康状态、多数症状和功能领域的生活质量评分相似。实验组在身体功能、疼痛（QLQ-C30量表）和性功能（QLQ-BR23量表）方面显示出改善趋势，而在乳房症状方面有轻微加重趋势。总体表明，晚间给药方案并未对患者生活质量造成负面影响，甚至在某些方面可能有潜在益处。
综合以上结果，本研究的结论与讨论部分指出，这项初步研究为优化阿培利司的临床应用提供了重要线索。尽管研究规模较小，属于探索性质，但其结果一致性地表明，将阿培利司的给药时间调整至晚间、并结合短期禁食与低碳水化合物饮食指导，可能是一种有效降低严重高血糖发生风险和延迟其发生的可行策略。从机制上推测，这可能是因为该策略减少了服药前后的血糖和胰岛素波动，从而部分抵消了药物对胰岛素-PI3K信号通路的干扰，既减轻了毒性，又可能避免了因高胰岛素血症反馈性激活肿瘤内PI3K-mTOR通路而潜在削弱疗效的风险。本研究未发现该策略对肿瘤疗效（PFS和ORR）或患者生活质量产生负面影响，这一点尤为关键，它消除了对“为减毒而牺牲疗效”的担忧。
这项研究的意义在于，它提出并初步验证了一种“非药物”的、基于行为改变的辅助管理策略。在当前临床实践中，管理阿培利司相关高血糖主要依赖于加用降糖药物（如二甲双胍、SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂等）和调整药物剂量。本研究提示，在药物干预之外，通过调整服药时间和饮食结构这类简单、经济且患者可主动参与的方式，就能为血糖控制增加一道防线。这尤其适用于代谢风险较高的患者，有望帮助他们维持更高的药物剂量强度，从而可能获得更佳的治疗效果。
当然，研究者也坦承了本研究的局限性，包括样本量小、开放标签设计可能引入偏倚、未直接测量药物代谢或胰岛素水平以证实机制、以及缺乏对患者饮食和禁食依从性的客观量化评估等。因此，这些鼓舞人心的发现需要在更大规模、设计更完善的前瞻性临床试验中得到进一步验证，最好能结合药代动力学和代谢组学分析，以明确其作用机制。尽管如此，这项研究无疑为改善PI3Kα抑制剂及其他可能引起治疗相关高血糖的靶向药物的临床耐受性，开辟了一条充满希望的新路径。
