《Biomaterials》：Curvature–Degradation Coupling Drives Cellular Functions and Osteointegration in Additively Manufactured Biodegradable Zn-Mg Scaffolds
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曲率调控生物可降解金属植入物的降解与骨再生耦合机制研究。采用增材制造技术制备基于Calabi-Yau流形的三重周期极小表面Zn-Mg支架，通过调控曲率分布实现锌离子梯度释放，在体实验证实凸面促进矿化而凹面抑制矿化，揭示曲率-降解耦合效应介导细胞行为调控的机制，为骨植入物设计提供新范式。
余秦|王友豪|陈莉|兰启峰|景泽豪|戴家宝|邹大|陈凯|杨洪涛|徐南方|蔡宏|彭文|郑宇峰|李伟实
北京协和医院骨科，北京，100191，中国
摘要
几何曲率是调节细胞功能和骨组织再生的基本因素，但由于现有支架设计的曲率范围有限，其与可降解金属降解之间的相互作用仍不清楚。在这里，我们引入了受Calabi-Yau流形和三周期极小曲面启发的增材制造Zn–Mg支架，这种支架能够在保持一致孔径和孔隙率的同时实现广泛的曲率分布。在体外实验中，凸起区域促进了Zn离子的扩散和Ca/P矿物质的沉积，而凹陷区域则积累了Zn离子并抑制了矿物质的形成。这种空间异质的离子微环境改变了细胞的行为，与惰性Ti支架相比有所不同。在Ti支架上，成骨细胞由于曲率驱动的细胞外基质（ECM）变形和焦点粘附信号而优先向负曲率区域迁移；而在Zn支架上，凸起区域适量的Zn2+释放促进了细胞增殖和矿化，从而解释了细胞对负曲率的偏好。在体内实验中，Zn-Mg支架促进了骨再生，并显示出与Ti支架相比更均匀的骨整合。这些发现揭示了曲率与降解之间的耦合效应，并为可降解金属植入物的结构设计提供了原理。
引言
增材制造（AM）革命性地使得从传统致密结构到复杂曲面支架的设计成为可能[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。在具有前景的材料中，基于Zn的可降解金属已成为临时骨固定和再生应用的首选候选材料[7]、[8]。这些材料具有关键优势：它们提供了初始的高机械强度，然后逐渐降解，消除了二次手术的需要，同时释放出可以刺激骨再生的生物活性离子。基于Zn的骨支架的成功在很大程度上取决于其几何设计，这种设计决定了机械微环境并指导了细胞行为[9]。
在几何参数中，曲率已被证明是调节细胞功能和骨组织再生的基本因素[10]、[11]、[12]、[13]。先前在惰性基底上的研究[14]、[15]表明，由于几何驱动的细胞外基质（ECM）变形以及随后的膜张力、细胞骨架组织和焦点粘附信号，细胞通常倾向于向负曲率（凹陷）区域迁移。将这些发现应用于AM支架仍然是一个挑战。现有的支架设计往往曲率范围不足，限制了系统地分离和研究这些效应的能力。例如，具有全局负高斯曲率的有利三周期极小曲面（TPMS）在整个表面上平均曲率为零[16]。其他晶格结构，如体心立方（BCC）和金刚石，由于其支柱的圆柱形表面，高斯曲率几乎为零，但其平均曲率为正[17]。鉴于现有证据表明可降解金属的腐蚀会受到宏观几何形状的影响[18]，我们假设基于Zn的支架中生物活性离子的局部释放对表面曲率特别敏感。这种依赖于曲率的降解可能会产生空间异质的化学微环境，这与惰性金属的行为有根本不同。
为了解决这些问题，我们引入了具有TPMS结构的Zn-Mg支架，并借鉴Calabi-Yau流形（CYM）[19]、[20]的新设计思想，实现了广泛的曲率范围。这些支架通过激光粉末床熔融（LPBF）技术精确制造，并经过后处理以确保孔径、孔隙率和表面粗糙度的一致性。使用相同结构的Ti支架作为惰性对照，以隔离材料降解效应。我们的研究揭示了Zn-Mg支架中的曲率-降解耦合效应。在惰性Ti对照中，细胞由于机械转导途径的作用而优先向负曲率区域迁移和粘附；而在Zn支架中，降解速率依赖于曲率：凸起区域促进了Zn离子的扩散和矿化，而凹陷区域则积累了离子。这种异质的化学环境解释了Ti支架中的曲率偏好。具体来说，凸起表面的适量Zn离子释放增强了细胞增殖和矿化，从而在体内实现了更均匀的细胞分布和均匀的骨整合。这些发现表明，可以通过控制降解产物的释放来利用曲率来驱动细胞功能，为可降解金属植入物的设计提供了原理。
设计与制造
设计与制造
使用MATLAB中的数学公式构建了Gyroid和Calabi-Yau流形的等值面，并根据补充说明1计算了相应的曲率分布。所得模型被转换为STL文件，并导入Materialise Magics 22.0中进行布尔运算和复制，以生成用于体外降解和细胞实验的盘状样品（直径10毫米，厚度2毫米），以及立方体样品（3 × 3 × 3毫米3）
讨论与结论
Ti支架的结果表明，控制骨生成空间组织的是平均曲率，而不是高斯曲率。骨形成和细胞活力主要集中在平均曲率为负的凹陷区域，而凸起表面的整合能力较弱。从机械生物学角度来看，凹陷表面提供了稳定的粘附位点并增强了细胞骨架张力，从而激活了与成骨分化相关的下游信号。
虽然几何形状……
CRediT作者贡献声明
兰启峰：研究工作。
李伟实：撰写、审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取。
陈莉：可视化、方法学、研究工作。
戴家宝：研究工作。
景泽豪：研究工作。
陈凯：研究工作。
邹大：监督工作。
徐南方：研究工作。
杨洪涛：研究工作。
余秦：撰写——初稿撰写、可视化、项目管理、方法学、研究工作、资金获取、概念构思。
蔡宏：研究工作。
数据可用性
支持本研究所有发现的数据均包含在论文及其补充材料中。如需数据，可向相应作者提出合理请求。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了以下机构的资助：
国家自然科学基金（52571265（YQ）、52301302（YQ）、5231101024（YZ）；
国家重点研发计划（2023YFC3604400（WL）；
北京市自然科学基金（244002（WL）；
广东省基础与应用基础研究基金（2024A1515012042（YQ）。
