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本文综述了铁催化在有机合成中的关键应用，特别是其作为一种经济、可持续的催化剂，如何高效驱动苄位、烯丙位和炔丙位等sp3杂化碳中心的亲核取代反应。文章详细阐述了多种铁基催化剂（如FeX3、Fe(OTf)3、铁络合物等）在C–C、C–N、C–O、C–S键构建中的机理、底物适用范围与官能团兼容性，涵盖了从均相到非均相催化的进展，并展望了其在绿色合成和药物化学中的未来潜力。
在当代有机合成领域，寻找高效、经济且环境友好的催化体系是一个核心目标。过渡金属催化剂，特别是贵金属如钯、铂、铑，虽然效能卓越，但其高昂成本、稀缺性和潜在毒性限制了大规模工业应用。在这一背景下，铁（Fe）作为地壳中含量第四丰富的元素，以其低廉的价格、丰富的氧化还原化学特性（可呈现-2至+5等多种氧化态）和良好的生物相容性，脱颖而出，成为一种极具前景的替代催化剂。铁不仅能克服贵金属催化剂的诸多局限，还在亲核取代反应中展现出独特的反应性和选择性，为构建复杂的碳-碳（C–C）和碳-杂原子（C–heteroatom）键提供了强有力的工具。
铁催化剂在有机转化中的应用形式多样。它们大致可根据氧化态、配位环境和催化模式进行分类，这共同决定了其反应活性和选择性。常用的催化剂包括铁(II)和铁(III)的卤化物与三氟甲磺酸盐，例如FeCl2、FeBr2、FeCl3和Fe(OTf)3。这些化合物能够参与氧化还原催化和单电子转移（SET）过程，使其在取代、交叉偶联和C–H官能化等反应中非常高效。此外，与膦、氮基或N-杂环卡宾等配体配位的铁络合物，可用于调控电子性质，优化催化效率和选择性。特别是低价铁络合物，通常在还原条件下原位生成，被用于涉及自由基和还原性的化学反应。这些不同的铁基催化剂已被证明能够催化离子型、自由基型和有机金属化学等多种路径。
除了均相铁盐和络合物，非均相铁基催化剂也因其操作优势而受到相当多的关注。负载型铁基催化剂、氧化铁基催化剂和铁纳米粒子（NPs）因其高比表面积、易于催化剂分离、低金属污染和高可持续性而被广泛应用。非均相铁基催化体系为铁的低毒性和易于操作的氧化还原性质应用提供了平台。可持续合成依赖于易于催化剂回收、增强的可回收性和减少金属污染，所有这些都可通过磁性氧化铁（如Fe3O4）和功能化的Fe3O4–SiO2催化剂实现。非均相催化剂含有磁性纳米粒子，这些粒子显示出巨大的潜力，因为近期研究表明，这些催化剂在温和条件下有效促进苄位和烯丙位的亲核取代反应的同时，在多个循环周期内表现出强大的催化稳定性和可重复使用性。
铁催化苄基底物的官能化
苄位C–H和C–X键由于相邻的芳香π体系能够共振稳定生成的苄基自由基、苄基阳离子或苄基阴离子，其反应性本质上比相应的脂肪族键更强。铁催化苄基底物的官能化已发展成为现代合成化学中一种强大且可持续的策略。
例如，Reddy等人于2010年报道了在FeCl3催化下，利用TMSCl作为添加剂，在二氯甲烷中实现取代苄醇与对甲苯亚磺酸钠的磺酰化反应，以中等收率得到相应的砜产物。其机理涉及醇的硅醚化、铁催化剂对烯烃的配位促进氢转移和双键迁移，最终形成π-烯丙基-铁络合物，进而受到亚磺酸根阴离子的亲核攻击得到产物。
同年，Han等人开发了FeCl3·6H2O催化的苄醇与烯丙基三甲基硅烷在室温下的直接烯丙基化反应，以优异的收率得到烯丙基化产物。该反应条件温和，避免了苛刻条件和昂贵金属催化剂的使用。
在苄位脱羧烷基化方面，Yang等人先后实现了β-酮酸与N-苄基磺酰胺或苄醇在FeCl3催化下的反应，通过C–N或C–O键的断裂以及随后的脱羧过程，高效构建了不对称酮。机理研究表明，铁介导的C–O键断裂生成苄基阳离子是关键步骤，随后与β-酮酸发生C–C偶联或C–O偶联，再经脱羧得到最终产物。
Basavaprabhu等人则利用FeCl3催化氰胺与取代苄醇的Ritter反应，在温和条件下以良好至优秀的收率合成了不对称的二取代和三取代脲。该反应中，FeCl3通过极化醚键并配位氧原子，促进苄基碳正离子的形成，进而与氰胺反应生成氮鎓离子中间体，最终水解得到苄基酰胺产物。
在构建碳-氮键方面，Yan等人开发了铁络合物催化的苄醇与多种伯仲胺的直接偶联反应，通过氢转移技术，以中等到优秀的收率合成了广泛的苄胺衍生物。该方法对富电子取代的苄醇效果更佳，并能用于药物活性分子的直接合成。
此外，铁催化在苄位醚化、氧化、以及通过借氢策略进行的β-烷基化等反应中也取得了显著进展。例如，Sahoo等人使用Fe(OTf)3和NH4Cl添加剂，实现了苄位仲醇自身或与伯醇的脱水醚化，高效合成了对称和不对称醚。Jiang等人则利用Fe(NO3)3·9H2O、TEMPO和氧气，将取代苄醇有氧氧化为相应的羧酸，该方法对各种官能团具有良好的耐受性。
铁催化烯丙基底物的官能化
烯丙基底物的官能化涉及通过使用铁催化剂激活不饱和烃双键相邻的C–H或C–X键，产生共振稳定的烯丙基自由基、阳离子或π-烯丙基-铁中间体。铁催化剂通过利用Fe(II)/Fe(III)氧化还原循环进行单电子转移，促进C–C或C-杂原子键的形成。
Plietker在2010年建立了一个强大的催化体系，用于烯丙基烷基化。碳基亲核试剂在高效区域选择性下进行烯丙基化，以中等到优秀的收率得到相应产物。该体系在氰基取代基存在时表现出更高的反应活性，但区域选择性有所降低。
Jiang等人于2010年实现了FeCl3催化的Tsuji-Trost型偶联反应，芳基烯丙基苯甲酰胺与活性亚甲基化合物反应，以良好到优秀的收率得到区域异构产物，克服了酰胺基团离去能力差的难题。
Wang等人于2012年报道了FeCl3·6H2O催化的N-保护2-氨基苯-1-烯-3-醇的分子内烯丙位胺化反应，在温和条件下以良好到优秀的收率高效合成了2-或4-取代的1,2-二氢喹啉和喹诺酮等含氮杂环化合物。
针对惰性的烯丙醇底物，Emayavaramban等人于2016年展示了无需路易斯酸活化剂、使用分子铁催化剂直接实现烯丙醇与胺的烯丙位胺化反应。该反应通过氧化还原途径进行，产率高，且不依赖于胺的亲核性，并能用于药物西那利嗪和萘替芬的一锅法合成。
在构建C–S键方面，Holzwarth等人于2011年报道了使用催化量的双核Fe–S络合物，在温和中性条件下实现区域和立体选择性的烯丙基硫醚化反应，完美保持了构型，且不引起易变手性中心的差向异构化。
近年来，铁催化在烯丙位C–O键活化方面也取得进展。Ma等人利用水杨酸乙酯作为导向基，实现了铁催化下烯丙基醚与格氏试剂的区域选择性取代反应，收率高达98%。其机理可能涉及Fe(I)物种对C–O键的氧化加成，形成π-烯丙基-铁中间体，再经转金属化和还原消除得到产物。
此外，Ma等人还开发了铁催化、具有专一反马氏选择性的烯丙醇氢胺化和氢酰胺化反应，用于合成γ-氨基和γ-酰胺醇。该催化体系对多种官能团耐受性好，可用于克级规模合成和药物分子构建。
铁催化炔丙基底物的官能化
炔丙基底物的官能化涉及通过铁催化剂选择性激活炔丙位，由于相邻炔键的电子影响，炔丙位中心表现出增强的反应性。这些反应通常通过有机铁或自由基中间体进行，为构建结构多样的含炔分子提供了高效且可持续的方法。
Yan等人于2010年开发了FeCl3催化的炔丙醇与1,2,3-三唑的区域选择性三唑丙炔基化反应，以优异的收率得到广泛的炔丙基三唑衍生物。反应收率受炔丙醇上取代基的电子性质影响。
Yan等人于2012年进一步合成了多种丙二烯三唑衍生物，该FeCl3催化的区域选择性三唑加成反应在温和条件下进行。研究表明，炔丙位为二烷基取代的醇反应性低，而富电子取代基有利于提高收率。
Li等人于2013年实现了Fe3+催化的三级炔丙醇与α-氧代烯酮二硫缩醛的脱水C(sp2)-C(sp2)偶联，高效合成了[偕-双(烷硫基)乙烯基]丙二烯。该反应对给电子和吸电子取代基均有良好耐受性，收率优秀。机理上，Fe3+与醇羟基配位活化，促进炔丙基碳正离子（与高反应性的丙二烯基阳离子共振）的形成，随后受到α-氧代烯酮二硫缩醛的亲核攻击得到产物。
作为一种相关亲核取代范式的铁催化交叉偶联
尽管不同于经典的亲核取代，铁催化交叉偶联反应在单电子转移和自由基取代机理方面表现出共同特征。铁催化Kumada交叉偶联反应的最新发展说明了铁通过亲核试剂诱导的键活化促进C–C和C-杂原子键形成的能力，从而拓宽了铁催化取代型反应的范围。
例如，Piontek等人于2017年实现了多芳基甲苯磺酸酯与烷基格氏试剂在温和条件下的交叉偶联，以良好到优秀的收率得到烷基化的多环芳烃，克服了β-氢消除的障碍，并对敏感的羧酸衍生物如腈和酯具有耐受性。
Bernauer等人于2019年报道了使用Fe(OAc)2或Fe(acac)2作为均相催化剂，在温和条件下实现格氏试剂
