《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Increased PET 11C-PBR28 Binding in Multiple Sclerosis Normal-Appearing White Matter Correlates with MRI Measures of Myelin Loss
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该研究比较了复发缓解型（RRMS）和进展型（PMS）多发性硬化症（MS）患者与健康对照组在正常白质（NAWM）和病灶中11C-PBR28标记的TSPO结合情况，发现PMS患者NAWM中结合潜力（BPND）显著升高，并与MRI指标MWF（髓鞘水分数）及MTR（磁化转移比）降低负相关，提示炎症微胶质激活驱动脱髓鞘进程。
伊琳·M·瓦瓦索尔（Irene M Vavasour）、纳西姆·瓦法伊（Nasim Vafai）、菲利普·博谢曼（Philippe Beauchemin）、埃尔哈姆·沙希纳法德（Elham Shahinfard）、科妮莉亚·劳尔（Cornelia Laule）、安东尼·特拉布尔西（Anthony Traboulsee）、维斯娜·索西（Vesna Sossi）、香农·H·科林德（Shannon H Kolind）、罗伯特·L·卡鲁瑟斯（Robert L Carruthers）
加拿大不列颠哥伦比亚大学放射科，温哥华
摘要
引言
正电子发射断层扫描（PET）示踪剂11C-PBR28与转位蛋白（TSPO）结合，而TSPO是活化小胶质细胞的标志物。先进的磁共振（MR）技术能够检测不同组织的特性，如髓鞘（髓鞘水分数MWF、磁化传递比率MTR、径向扩散率RD、胆碱tCho）、轴突（轴向扩散率AD）以及胶质增生（肌醇mI）。
目的
比较不同类型多发性硬化症（MS）中11C-PBR28的结合情况，并研究11C-PBR28结合与正常白质（NAWM）和病变区域中高级MR指标之间的相关性。
方法
12名多发性硬化症患者（7例复发缓解型RRMS和5例进展型PMS）以及6名健康对照组（HC）接受了PET和MRI检查。使用70分钟的11C-PBR28 PET扫描来确定不可置换结合潜力（BPND）。高级3T MR技术包括髓鞘水成像、扩散张量成像和光谱分析。从病变区域和NAWM区域提取平均测量值。
结果
在NAWM内，不同组间的11C-PBR28结合程度存在差异（HC组BPND=0.70，RRMS组BPND=0.72，PMS组BPND=0.79；p=0.03），病变区域的BPND更低（NAWM组BPND=0.75，病变区域BPND=0.63；p=0.0002）。病变区域的MWF（NAWM组MWF=0.13，病变区域MWF=0.08）和MTR（NAWM组MTR=41.5，病变区域MTR=33.5）也较低，而AD（NAWM组AD=1.05，病变区域AD=1.41）和RD（NAWM组RD=0.50，病变区域RD=0.83）较高（所有p<0.0001）。在NAWM中，PBR-BPND与MWF（R=-0.71，p=0.001）和MTR（R=-0.68，p=0.003）之间存在相关性。
结论
NAWM中11C-PBR28结合增加表明炎症和胶质增生加剧，这与脱髓鞘（MWF和MTR降低）相关，尤其是在进展型MS中。测量和监测弥漫性炎症的能力有助于评估针对全身免疫活动尤其是小胶质细胞的疗法。
引言
炎症、脱髓鞘和轴突丢失是多发性硬化症（MS）病变和正常白质（NAWM）的病理表现（Sobel和Moore，2008）。中枢神经系统（CNS）内的免疫系统激活可导致局灶性脱髓鞘病变（Hernández-Pedro等人，2013）。长期炎症可能导致神经退行性变。活化的小胶质细胞不仅存在于病变区域，也广泛存在于NAWM中，尤其是在进展型MS中（Kutzelnigg等人，2005）。
正电子发射断层扫描（PET）示踪剂11C-PBR28与转位蛋白（TSPO）结合，被用作活化小胶质细胞的标志物（Venneti等人，2006）。先前的研究表明，与对照组相比，MS患者的NAWM和正常灰质（NAGM）中TSPO结合增加（Herranz等人，2016），但也有研究显示没有差异（Debruyne等人，2003；Oh等人，2011）。在增强性病变区域以及即将发展为病变的NAWM区域也发现了TSPO结合增加（Oh等人，2011）。研究还发现，TSPO结合增加与MS病情加重、疲劳和脑萎缩相关（Politis等人，2012；Derache等人，2013；Versijpt等人，2005）。然而，关于11C-PBR28检测到的活化小胶质细胞与通过高级MRI指标测量的病理变化（如髓鞘、轴突和炎症）之间的关系知之甚少。
有许多先进的MR技术可用于测量不同组织的特性，例如髓鞘（髓鞘水分数MWF和磁化传递比率MTR，这些指标在脱髓鞘过程中会降低（van der Weijden等人，2023）；径向扩散率RD在脱髓鞘过程中会增加（Winklewski等人，2018）；胆碱tCho随着膜更新增加（Narayana，2005）；轴突（轴向扩散率AD随轴突丢失增加（Winklewski等人，2018）；N-乙酰天冬氨酸NAA随轴突或髓鞘损伤减少（Narayana，2005）；以及胶质增生（肌醇mI，随胶质增生增加（Narayana，2005））。在MS病变和NAWM中，MWF和MTR均降低，进展型MS的NAWM降低程度最明显（Khormi等人，2023）。MS患者的NAA浓度有时低于对照组，但并非总是如此（Narayana，2005）。mI和tCho在MS患者中通常升高，尤其是在进展型MS中（Narayana，2005）。
本研究旨在比较不同类型MS中病变区域和NAWM的11C-PBR28结合情况，并确定11C-PBR28结合与NAWM中MWF、MTR、FA、AD、RD、NAA、tCho和mI等高级MR指标之间的相关性。这项初步研究可能有助于我们更好地理解MS中不同疾病过程之间的复杂关系。
部分内容
参与者
12名多发性硬化症患者和6名健康对照组接受了西门子高分辨率研究断层扫描仪（HRRT PET，空间分辨率=（2.5mm）3）和3T飞利浦Elition MR扫描仪的检查。该研究获得了UBC伦理委员会的批准，并获得了书面知情同意。
PET实验
在PET成像过程中，通过使用定制的热塑性面罩将头部运动降至最低。（van Velden等人，2007）静脉注射了17.5 ± 2.1mCi的11C-PBR28
人口统计
参与者的人口统计信息见表1。健康对照组（HC）的年龄低于MS两组。PMS组的EDSS评分和疾病持续时间（DD）均高于RRMS组。仅6名RRMS患者和4名PMS患者收集了MRS数据。
组间比较
NAWM和病变区域的平均测量值见图1和补充表S1。NAWM组的PBR-BPND、FA和RD在组间有显著差异（p=0.02-0.03），这归因于HC组和PMS组之间的差异。病变区域的PBR-BPND、MWF、MTR较低，而AD和RD较高
讨论
本研究将高级MR测量的髓鞘含量、轴突完整性和胶质增生与PET示踪剂11C-PBR28的结合情况进行了比较，该示踪剂与TSPO结合（Kreisl等人，2010）。研究表明，活化的小胶质细胞中TSPO表达上调（Cosenza-Nashat等人，2009）。与对照组相比，MS患者的NAWM中11C-PBR28结合增加，PMS组的PBR-BPND高于RRMS组（Politis等人，2012），这与MR指标的下降相关
结论
与健康对照组白质相比，MS患者的NAWM中11C-PBR28结合增加。在病变区域，结合程度低于NAWM区域，尽管个别病变的值存在较大范围。NAWM中11C-PBR28结合的增加与高级MR测量的MWF和MTR降低呈正相关。因此，在NAWM中，炎症的增加（表现为11C-PBR28结合的增加）可能是导致脱髓鞘的原因（表现为MWF和MTR的降低）
资金来源
本研究由TEVA Innovation Canada和Hoffmann-La Roche Limited资助。
资金来源的作用
本研究由TEVA Innovation Canada和Hoffmann-La Roche Limited资助。资助方审阅了手稿，但未对手稿内容产生影响。
CRediT作者贡献声明
伊琳·M·瓦瓦索尔（Irene M Vavasour）：撰写初稿、可视化、验证、方法学设计、研究实施、数据分析、概念构建。纳西姆·瓦法伊（Nasim Vafai）：撰写初稿、数据分析。菲利普·博谢曼（Philippe Beauchemin）：撰写初稿、方法学设计、资金争取、概念构建。埃尔哈姆·沙希纳法德（Elham Shahinfard）：撰写初稿、项目管理、数据管理。科妮莉亚·劳尔（Cornelia Laule）：撰写初稿、研究实施。安东尼·特拉布尔西（Anthony Traboulsee）：撰写初稿
利益冲突声明
伊琳·瓦瓦索尔：无需要披露的信息。
纳西姆·瓦法伊：无需要披露的信息。
埃尔哈姆·沙希纳法德：无需要披露的信息。
维斯娜·索西：无需要披露的信息。
菲利普·博谢曼：在Biogen Canada、Alexion Canada、Roche Canada、EMD Serono、Sanofi Genzyme担任顾问委员会成员；在Novartis、Roche Canada、Pendopharm和Alexion公司获得演讲费。
科妮莉亚·劳尔：获得了NSERC、MS Canada和国际修复发现合作组织的科研支持。
安东尼·特拉布尔西：获得了Chugai、Roche、Novartis、Genzyme的资助
