《European Journal of Cancer》：Efficacy and safety of darolutamide in combination with androgen deprivation therapy and docetaxel in European patients from the phase 3 ARASENS trial
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转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）患者接受达鲁珠单抗联合去势治疗和docetaxel化疗后，显著降低死亡风险37%（HR 0.63），推迟骨转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）、疼痛进展和首次骨转移事件时间，且安全性良好，与整体人群一致。
伯特兰·汤巴尔（Bertrand Tombal）| 玛哈·侯赛因（Maha Hussain）| 弗雷德·萨德（Fred Saad）| 卡里姆·菲扎齐（Karim Fizazi）| 尼尔·肖尔（Neal Shore）| 叶夫根尼·科普利佐夫（Evgeny Kopyltsov）| 马丁·贝格曼（Martin B?gemann）| 玛丽亚·J·门德斯-维达尔（Maria J. Mendez-Vidal）| 娜塔莎·利特尔顿（Natasha Littleton）| 沙卡尔·斯里尼瓦桑（Shankar Srinivasan）| 弗兰克·维尔霍伦（Frank Verholen）| 马修·R·史密斯（Matthew R. Smith）
比利时布鲁塞尔UCLouvain大学Saint Luc临床医院泌尿科
摘要
背景
在ARASENS研究中，对于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，达鲁鲁他胺（darolutamide）与雄激素剥夺疗法（ADT）和多西他赛（docetaxel）联合使用后，死亡风险显著降低了32.5%（风险比[HR]为0.68；95%置信区间[CI]为0.57–0.80；p<0.001）。我们评估了达鲁鲁他胺在欧洲患者中的疗效和安全性。
方法
患者被随机分为两组，一组每天两次服用600毫克达鲁鲁他胺，另一组服用安慰剂，两组均同时接受ADT和多西他赛治疗。主要终点为总生存期（OS）。次要终点包括至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间、至疼痛进展的时间、至首次出现症状性骨骼事件（SSE）的时间、至开始后续全身抗肿瘤治疗的时间以及安全性。
结果
在ARASENS研究中，472名（36%）患者来自欧洲；240名患者接受了达鲁鲁他胺治疗，232名患者接受了安慰剂治疗。与总体人群相比，达鲁鲁他胺组患者的死亡风险降低了37%（HR为0.63；95% CI为0.48–0.83），并且达鲁鲁他胺组患者至mCRPC的时间、至疼痛进展的时间、至首次SSE的时间以及至开始后续全身抗肿瘤治疗的时间均有所延长。与总体人群相比，达鲁鲁他胺组治疗相关的严重不良事件（TEAEs）发生率较低（分别为37.9%和43.1% vs 44.8%和42.3%）。
结论
在欧洲mHSPC患者中，达鲁鲁他胺改善了总生存期（OS）及包括至mCRPC时间和至疼痛进展时间在内的次要终点。达鲁鲁他胺的耐受性良好，两组之间的TEAEs发生率相似。在欧洲患者中的疗效和安全性结果与整个ARASENS研究人群一致。
引言
许多患者在接受雄激素剥夺疗法（ADT）后1至2年内会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）[1][2]。由于mCRPC会导致生活质量（QoL）下降、疾病负担增加和生存期缩短[3][4][5]，因此mHSPC的治疗目标是延缓疾病进展至mCRPC并延长生存期[6]。
证据表明，通过在ADT基础上早期加用雄激素受体通路抑制剂（ARPIs，如阿比特龙、阿帕鲁他胺、达鲁鲁他胺、恩扎鲁他胺）和/或多西他赛（双联或三联疗法，仅使用达鲁鲁他胺或阿比特龙[7]），可以改善总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及其他关键患者相关终点，并且安全性可控[2][8][9][10]。因此，这些治疗方案被推荐在临床指南中采用[11][12]。
达鲁鲁他胺是一种设计独特的高效ARPI，具有较低的脑血屏障穿透性，并且药物相互作用的可能性较低[13][14][15][16]。在针对mHSPC患者的III期ARASENS试验（NCT02799602）中，达鲁鲁他胺与ADT和多西他赛联合使用后，死亡风险显著降低了32.5%（HR为0.68；95% CI为0.57–0.80；p<0.001），且未增加不良事件（AEs）的发生[2]。此外，达鲁鲁他胺显著改善了至mCRPC的时间（HR为0.36；95% CI为0.30–0.42；p<0.001）、至疼痛进展的时间（HR为0.79；95% CI为0.66–0.95；p<0.01）、无症状性骨骼事件（SSE）生存期（HR为0.61；95% CI为0.52–0.72；p<0.001）、至首次SSE的时间（HR为0.71；95% CI为0.54–0.94；p=0.02）以及至开始后续全身抗肿瘤治疗的时间（HR为0.39；95% CI为0.33–0.46；p<0.001）。达鲁鲁他胺组和安慰剂组之间的AEs发生率（任何级别、3–5级AEs及严重AEs）也相似。
通过对ARASENS试验患者按疾病体积和疾病风险进行亚组分析，发现达鲁鲁他胺组在OS方面优于安慰剂组，尤其是在疾病体积较大或疾病风险较高的患者中。各治疗组及亚组之间的AEs发生率也相似[17]。此外，针对不同种族和地区亚群的研究提供了关于达鲁鲁他胺临床应用的见解。在接受达鲁鲁他胺与ADT和多西他赛联合治疗的黑人群体、日本人群体和北美人群体中，观察到OS的积极趋势和mCRPC时间的延长，这些结果与总体人群一致，且未发现新的安全问题[18][19][20]。本研究旨在评估达鲁鲁他胺与ADT和多西他赛联合治疗在欧洲mHSPC患者中的疗效和安全性，数据来源于III期ARASENS试验。
研究设计
本研究是对ARASENS试验中欧洲患者的探索性亚组分析。ARASENS是一项国际性的、随机化的、双盲的、安慰剂对照的III期研究，旨在评估达鲁鲁他胺与ADT和多西他赛联合使用在mHSPC患者中的疗效和安全性[2]。该研究在23个国家的286个中心进行。具体方法已在先前的报告中详细描述[2]。
患者和干预措施
符合条件的患者年龄≥18岁，...
患者人口统计学和基线疾病特征
在ARASENS研究的1305名患者中（全分析集），472名（36%）患者来自13个欧洲国家（见补充表1）；240名患者接受了达鲁鲁他胺治疗，232名患者接受了安慰剂治疗，两者均与ADT和多西他赛联合使用。
欧洲患者的患者人口统计学和基线特征与总体人群相似（见表1）。ECOG性能状态为1的患者比例在欧洲亚组中为31%，在总体人群中为29%...
讨论
在ARASENS试验的欧洲mHSPC患者中，达鲁鲁他胺与ADT和多西他赛联合使用显著改善了OS及包括至mCRPC时间和至疼痛进展时间在内的关键临床相关次要终点。尽管安慰剂组使用了更多的后续延长生存期治疗，但仍观察到达鲁鲁他胺的明显生存益处，这表明其真实益处可能被低估了。
伦理批准和知情同意
研究方案（包括任何修订内容）已由独立伦理委员会/机构审查委员会审查并批准。本研究符合所有当地法律和监管要求，遵循《赫尔辛基宣言》和国际协调委员会指南E6（良好临床实践）中的伦理原则。所有患者均签署了知情同意书，同意参与本研究。
资助
本研究由Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.和Orion Pharma资助。资助方参与了试验设计、数据收集与分析、手稿撰写以及文章发表的决定。
作者贡献声明
卡里姆·菲扎齐（Karim Fizazi）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化
弗雷德·萨德（Fred Saad）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、监督、方法学设计、研究实施、数据分析
叶夫根尼·科普利佐夫（Evgeny Kopyltsov）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化
尼尔·肖尔（Neal Shore）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化
玛丽亚·J·门德斯-维达尔（Maria J. Mendez-Vidal）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化
马丁·贝格曼（Martin B?gemann）：
利益冲突声明
作者担任该期刊的编委会成员/主编/副主编/特邀编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。
致谢
统计分析由ClinStat GmbH的Lei Li和Ismail K提供支持。Luna, OPEN Health Communications的Nina Kureishy为本文的撰写和编辑提供了帮助，费用由Bayer HealthCare根据良好出版实践（GPP）指南（www.ismpp.org/gpp-2022）资助。作者对稿件内容及发表决定拥有完全的编辑控制权。
术语表
- ADT
雄激素剥夺疗法
- AE
不良事件
- ALP
碱性磷酸酶
- ARI
雄激素受体抑制剂
- ARPI
雄激素受体通路抑制剂
- CI
置信区间
- ECOG
东方合作肿瘤学组
- HR
风险比
- mCRPC 转移性去势抵抗性前列腺癌
- mHSPC 转移性激素敏感性前列腺癌
- Mx 未评估远处转移
- M0 无远处转移
- M1 有远处转移
- nmCRPC 非转移性去势抵抗性前列腺癌
- NE 未估计
- OS 总生存期
- PFS 无进展生存期
