氧化还原中性自由基-极性交叉[3+2]环加成反应：环丙醇与烯烃

《ACS Catalysis》：Redox-Neutral Radical?Polar Crossover [3+2] Annulation of Cyclopropanols and Alkenes

　　

研究人员报道了一种光氧化还原催化的氧化还原中性[3+2]环加成反应，该反应实现了环丙醇与缺电子烯烃的偶联，将质子耦合电子转移（PCET）活化与自由基-极性交叉序列整合于单一催化循环内。环丙醇经PCET氧化生成β-酮自由基（β-keto radical），后者加成至活化烯烃，随后经单电子还原形成碳负离子中间体，进而发生分子内类Aldol环化，在温和条件下生成密集取代的环戊醇。脱氢丙氨酸（Dha）衍生物表现出尤为优异的反应性能，以高非对映选择性提供环状α,α-二取代氨基酸及肽衍生物，同时兼容伯、仲、叔自由基前体。丙烯酸酯、丙烯腈、马来酰亚胺及1,1-二芳基乙烯也可作为适宜底物。该氧化还原中性催化平台拓展了环丙醇作为双亲性三碳结构单元的合成应用，为功能化五元碳环的构建提供了简捷途径。

环丙醇在离子型与自由基反应性之间占据独特地位，张力驱动的C?C键断裂可使其转化为金属同烯醇盐（homoemlate）或β-酮自由基，从而分别进入双电子与单电子反应途径。这些反应模式已广泛应用于β-官能化羰基化合物的合成，使环丙醇成为现代合成化学中多功能的三碳结构单元。近年来，其在立体选择性转化及复杂分子合成中的应用取得了显著进展。然而，环丙醇衍生中间体兼具亲核性β-碳和亲电性（潜在亲核性）羰基的双重特性，这种固有的双亲性（ambiphilicity）为实现快速构建密集官能化骨架提供了机遇，有望将环丙醇的化学空间从经典的开环β-官能化反应中拓展出来。

此前，研究人员已报道了钴催化环丙醇与未活化内炔的环化反应，通过炔烃插入钴同烯醇盐后发生分子内环化生成环戊烯醇；与之相关的与丙二烯的环化反应进一步证实了该双电子途径的普适性。相比之下，Melchiorre及其合作者开发了一种手性亚胺/烯胺催化下环丙醇与α,β-不饱和醛的光诱导不对称环化反应，其中自由基与极性C?C键形成事件顺序发生。这些互补性方法凸显了环丙醇在离子与自由基反应途径中的广泛反应性，但从C?C键形成模式的角度而言，第三种基本途径——即自由基对不饱和π-体系的加成——在环化反应中尚待发展。尽管环丙醇衍生物种的此类自由基加成反应已有广泛研究，但主要局限于分子间β-官能化，未能进一步利用羰基官能团进行环化。虽然其他环烷醇体系中已报道了涉及自由基加成、还原和类Aldol环化的相关环化过程，但在环丙醇化学中实现该反应模式仍具挑战。

基于此，研究人员致力于发展一种替代性的光氧化还原[3+2]环加成方法。该研究报道了一种环丙醇与缺电子烯烃的氧化还原中性偶联反应，通过PCET与自由基-极性交叉（RPC）序列实现。反应经PCET介导的氧化开环生成β-酮自由基，随后发生自由基对烯烃的加成、单电子还原为碳负离子，以及分子内类Aldol环化，在温和条件下生成多取代环戊醇。该反应兼容丙烯酸酯、丙烯腈和马来酰亚胺等底物，而脱氢丙氨酸（Dha）衍生物表现出尤为优异的反应性能，以高非对映选择性提供环状α,α-二取代氨基酸及肽衍生物；电子稳定的1,1-二芳基乙烯也可顺利参与反应。值得注意的是，该环化反应兼容可生成伯、仲、叔自由基的环丙醇。该序列证明，将PCET活化与RPC相连接，可在氧化还原中性条件下使环丙醇作为三碳单元用于五元环的形成。在此过程中，β-酮自由基的反应性被重新导向极性反应途径，从而使自由基中间体与经典的基于羰基的键形成反应重新建立联系。

研究人员开展了如下研究并得出相应结论：以脱氢丙氨酸衍生物为电子 deficient 偶联伙伴，预期其推-拉电子特性有利于设想序列的进行。以1-(4-甲氧基苯基)环丙醇（1a）与Dha衍生物2a的环化反应为模型进行了大量光催化剂、碱和溶剂的筛选后，最终确定了以[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]Cl（PC1，5 mol%）为光催化剂、磷酸季铵盐（^tBu₃EtN⁺(EtO)₂PO₂^?，40 mol%）为碱，在乙腈（0.1 M）中蓝光LED照射下的最优反应条件，以91%的产率得到单一非对映异构体的环戊烷产物3aa，其相对构型经单晶X-射线衍射分析明确确定为顺式（cis）。光催化剂筛选表明，PC1具有独特的有效性；4CzIPN（PC2）也能有效促进环化但产生16%的 premature quench 副产物；4CzPN（PC3）使目标产物产率降至36%；4CzTPN（PC4）主要生成简单自由基加成产物；强氧化性的MesAcr⁺ClO₄^?（PC5）和强还原性的fac-Ir(ppy)₃（PC6）均无效。对照实验证实无催化剂或光照条件下反应不能进行。含铵根抗衡阳离子的磷酸盐也能促进反应，而使用collidine（2,4,6-三甲基吡啶）则显著降低产率并伴随31%的简单β-烷基化副产物，提示磷酸的共轭酸可能促进分子内Aldol环化。溶剂改为CH₂Cl₂或THF也降低转化率。该模型反应可容忍意外水分甚至外加数当量水，但后续更复杂的Dha底物及其他受体反应对水分敏感，需严格无水条件以获得最佳结果。

底物范围研究表明，多种1-芳基环丙醇与Dha 2a顺利反应，以中等至良好产率获得产物3aa?3ia，均具有顺式选择性，兼容卤素（Cl、Br、I）、CF₃等官能团及不同取代模式（对位、间位、邻位）。1-烷基环丙醇同样适用，以单一非对映异构体得到3ka和3la。1,2-二取代及1,2,2-三取代环丙醇也可顺利环化：单环变体提供3ma?3oa（dr = 9:1?10:1）；四氢萘酮衍生的双环底物给出扩环产物3pa（双环[4.2.1]壬烷型骨架）；1,2,2-三取代底物以 exclusive 顺式选择性生成密集取代环戊烷3qa和3ra。模型反应可在1 mmol规模进行，但产率降至62%，可能归因于光照穿透受限。

以1-(4-甲氧基苯基)环丙醇（1a）考察烯烃范围：除模型Dha 2a外，Cbz-保护Dha（3ab）、二肽Gly-Dha（3ac）和Phe-Dha（3ad）及三肽Phe-Dha-Gly（3ae）均给出相应环戊烷产物。前两个产物为单一非对映异构体，后两个为非对映异构体混合物，可能反映预先存在的Phe手性中心与新形成环戊烷手性中心之间的相互作用。Karady?Beckwith手性环状Dha衍生物经[3+2]环加成后发生分子内酯交换，以单一非对映异构体生成三环产物3af。

扩展至Dha衍生物以外的烯烃证明非易事：标准条件下甲基丙烯酸酯主要产生自由基寡聚化副产物。高稀释度（0.013 M）对抑制该途径至关重要。在高稀释条件下，多种缺电子烯烃被兼容，包括丙烯酸酯（3ag、3ah）、N,N-二甲基丙烯酰胺（3ai）、丙烯腈（3aj）、甲基丙烯酸甲酯（3ak）、富马酸二甲酯（3al）和N-甲基马来酰亚胺（3am），但产率和非对映选择性有所变化。1,1-二芳基乙烯也是合适底物，以中等至良好产率生成空间位阻大的1,2,2-三芳基环戊醇3an?3as。

底物筛选中发现一类发生β-酮自由基加成但未能环化的烯烃：含吸电子三氟甲基、刚性芴骨架或给电子甲氧基的1,1-二芳基乙烯分别获得加成产物4at?4av，前者因碳负离子稳定化而难以环化，后者则因自由基中间体还原不足而无法生成相应碳负离子。

机理研究方面，控制实验支持自由扩散β-酮自由基的参与及持续光照的必要性。TEMPO加成完全抑制C?C键形成并获得相应TEMPO加合物。开光实验显示产物仅在光照下生成。模型反应可容忍水分且不能用过量D₂O在烯醇盐阶段淬灭，暗示Dha衍生烯醇盐对分子内Aldol步骤具有高倾向性；但以collidine为碱时，氘标记实验获得竞争性的简单加成产物且α-碳有氘掺入，证实了烯醇盐物种的参与。此外，分离的主要非对映异构体3aj在标准条件下不发生差向异构化，与不可逆环化一致；分离的简单加成产物4aa在标准条件下也不能环化为3aa，表明环化更可能发生在原位反应环境中而非经由离散的可自由平衡中间体。

提出的催化循环如下：Ir(III)配合物（PC1）光激发产生激发态Ir(III)*（E_1/2^*(PC^*/PC^•?) = +1.21 V vs SCE），经磷酸协助的PCET途径氧化环丙醇，开环生成β-酮自由基I。该活化模式兼容易氧化的1-(4-甲氧基苯基)环丙醇（E_1/2 = +1.08 V）和较难氧化的1-(4-三氟甲基苯基)环丙醇（E_1/2 = +1.54 V）。自由基I加成至缺电子烯烃生成中间体II，再经Ir(II)还原形成碳负离子III，从而关闭光氧化还原循环。III的分子内类Aldol环化及质子化给出环戊醇产物。

在此机理框架内，高效环化的实现需要多重因素的精细平衡：高效的自由基加成、分子间链传递的抑制、中间体自由基的易还原性，以及所得碳负离子对分子内环化的足够反应性。偏离该平衡的烯烃倾向于简单β-官能化或其他非生产性途径；即便可行，也需高稀释度以抑制寡聚化或质子化等不利的分子间过程。在此背景下，脱氢丙氨酸衍生物因产生具有captodative稳定化的自由基而尤为适合，同时满足上述要求，从而落入RPC环化的狭窄但富有成效的反应窗口内。观察到的顺式选择性归因于动力学有利的分子内Aldol过渡态，初步DFT计算定性复现了该偏好。磷酸（BH）及抗衡阳离子（Q⁺)可能协同协助Aldol步骤中的过渡态组织，这由其优于简单collidine碱的化学选择性所提示。

产物转化方面，Dha加合物中的叔醇和酰胺结构可实现进一步转化：1-取代环丙醇和简单Dha衍生的产物3aa和3la经TfOH处理发生脱水环化，以高产率生成双环氮杂环丙烷6和7；而源自1,2,2-三取代环丙醇的类似产物3qa未能生成相应氮杂环丙烷，而是发生简单脱水生成密集取代环戊烯8。二肽衍生产物3ac同样发生脱水，脱除Boc保护基后得到α-氨基酸酰胺9。氮杂环丙烷化与脱水之间的差异可能源于底物空间位阻和电子性质的微妙差别，其中更拥挤的骨架或亲核性较低的氮有利于脱水而非氮杂环丙烷化。

研究结论：研究人员开发了一种光氧化还原催化下环丙醇与烯烃的氧化还原中性[3+2]环加成反应。该反应经由PCET介导的β-酮自由基生成、自由基加成、单电子还原为碳负离子，以及分子内类Aldol环化，生成密集官能化的环戊醇。该序列兼容可生成伯、仲、叔自由基的环丙醇及多种缺电子烯烃，其中脱氢丙氨酸衍生物表现出特别高的效率和非对映选择性。内嵌的叔醇和酰胺官能团可进一步转化为双环氮杂环丙烷和环戊烯。除提供功能化碳环的途径外，该研究表明RPC可桥接β-酮自由基化学与经典基于羰基的键形成反应，拓展了环丙醇作为双亲性三碳结构单元的多功能性。Dha底物的反应性提示了其在肽修饰中的潜在应用。不对称变体的进一步开发仍是重要目标。该论文发表于《ACS Catalysis》。