《Laboratory Animal Research》：Endovascular coil embolization compared to surgical ligation of the uterine artery in a non-human primate model in a model of preeclampsia
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为建立更优的子痫前期（PE）动物模型，研究人员在狒狒妊娠模型中，对比了血管内弹簧圈栓塞（coils UPI）与手术结扎（surgical UPI）两种诱导子宫胎盘缺血（UPI）的方法。结果表明，两种方法在诱发血压升高、蛋白尿和sFLT-1水平变化等PE关键特征上无显著差异，但血管内技术创伤更小，恢复更快，可能是建立NHP模型的更佳选择。
背景介绍
子痫前期是妊娠期一种严重的多系统功能障碍，是全球范围内导致孕产妇和新生儿发病及死亡的主要原因之一。其典型特征包括妊娠20周后新发的高血压，并常伴随新发终末器官功能损伤，例如蛋白尿。目前，针对子痫前期的核心管理策略仍以期待疗法和适时终止妊娠为主，这常导致医源性早产及相关并发症。为了深入理解该疾病的病理生理机制并研发新的治疗方法，建立能够模拟人类疾病的稳健动物模型至关重要。
在众多动物模型中，子宫胎盘缺血模型被认为最能模拟人类子痫前期发展过程中出现的胎盘缺血状态。而非人灵长类（如狒狒）因其胎盘结构（血窦绒毛膜型）、单胎妊娠以及更接近人类的分子和遗传特征，被视为研究子痫前期的理想模型。传统的UPI模型通常通过手术结扎子宫动脉来建立。然而，这种开放式手术方法具有侵入性，可能导致非预期的靶外组织损伤、炎症、疼痛和较长的恢复时间。相比之下，血管内栓塞术是一种通过经皮穿刺、在动脉内释放栓塞剂（如弹簧圈）以减少血流的微创技术。这种方法在人类动脉瘤等疾病的治疗中已有广泛应用，具有创伤小、恢复快的潜在优势。那么，在建立非人灵长类子痫前期模型时，这种新兴的血管内方法与经典的手术方法相比，效果究竟如何？能否达到同样的建模效果，同时又能减少动物痛苦？这正是本研究旨在回答的核心问题。
主要技术方法
本研究在狒狒（Papio hamadryas）模型上进行。研究人员在妊娠约140天（总孕期183天）时，对动物实施子宫胎盘缺血诱导。一组动物（n=4）采用经皮血管内子宫动脉弹簧圈栓塞术（coils UPI），另一组则使用历史对照数据，即开放式子宫动脉结扎术（n=9）。为持续监测血压变化，在UPI前约一周，通过皮下植入遥测仪进行远程连续动脉内血压测量。在UPI诱导前约48小时及诱导后的多个指定时间点，采集血液和尿液样本，用于检测关键指标，包括可溶性fms样酪氨酸激酶-1、血压、尿蛋白/肌酐比值、肌酐、丙氨酸氨基转移酶、血红蛋白、血小板计数和C反应蛋白。所有程序和样本采集均在标准化的酮胺麻醉下进行，并遵循动物伦理的3R原则（替代、减少、优化）。
研究结果
血压变化
两种方法诱导UPI后，均能导致血压相较于基线值显著升高。无论是在清醒期还是睡眠期，弹簧圈栓塞组与手术结扎组之间的血压变化均无统计学差异。具体而言，手术组清醒期和睡眠期收缩压平均分别升高13.0±4.7 mmHg和10.8±3.1 mmHg，舒张压分别升高12.5±5.2 mmHg和9.7±4.9 mmHg。弹簧圈组收缩压在睡眠期显著升高10.7±6.4 mmHg，舒张压在清醒期和睡眠期分别显著升高14.4±13.2 mmHg和14.3±6.9 mmHg。
蛋白尿
尿蛋白排泄结果显示，两种模型在任何时间点的蛋白尿均无显著差异。大部分动物在UPI后尿蛋白排泄均有所增加，但达到峰值的时间点不同。弹簧圈组在UPI后第6天蛋白/肌酐比值显著升高至40.0±6.1 mg/mmol，而手术组则在第14天显著升高至63.1±28.0 mg/mmol。
血管生成生物标志物
由于商业ELISA试剂盒灵敏度变化及基线值存在显著个体差异，血浆sFLT-1数据以相对于基线的百分比变化呈现。两组模型在任何时间点的sFLT-1变化均无显著差异。在UPI诱导后第3天，两组sFLT-1均出现显著升高（弹簧圈组：3176±1558%；手术组：2040±1645%），但两组间比较p=0.11，无统计学差异。
其他参数
两组在肌酐、丙氨酸氨基转移酶、血红蛋白和血小板计数等指标上均无显著差异。弹簧圈组在实验过程中，C反应蛋白水平也未发生显著变化，表明没有明显的感染或组织损伤迹象。
妊娠结局
两组在活产率上无显著差异。手术组活产率为78%（9例分娩中7例活产），弹簧圈组为100%（4例分娩均活产）。两组新生儿的平均体重（出生48小时内测量）也无显著差异。
研究结论与意义
本研究的核心结论是，在非人灵长类子痫前期模型中，采用血管内弹簧圈栓塞术诱导子宫胎盘缺血，在诱发子痫前期样临床特征（高血压、蛋白尿）和关键生物标志物（sFLT-1）变化方面，与传统的开放手术结扎方法效果相当。两种方法均成功模拟了人类子痫前期的关键病理生理变化。
尽管建模效果相似，但研究讨论部分强调了血管内技术的显著优势。首先，弹簧圈栓塞是一种微创技术，与开放手术相比，可减少非预期的组织损伤、炎症和术后疼痛，从动物福利角度来看更具优势，并能缩短恢复时间。其次，在手术过程中，血管内技术允许通过数字减影血管造影实时可视化子宫动脉血流和胎盘灌注情况，从而更精确地控制缺血程度，这是传统手术结扎（仅依靠超声侧化评估）所不具备的。最后，该研究证实了UPI与sFLT-1升高之间的明确关联，为未来针对sFLT-1等可靶向生物标志物进行临床前治疗测试提供了更优的模型平台。
综上所述，这项发表于《Laboratory Animal Research》的研究，不仅证实了一种新型、微创的建模方法在诱发子痫前期关键表型方面的有效性，也为优化动物实验的3R原则（特别是“优化”原则）提供了实践范例。它提示，在研究胎盘缺血相关疾病时，血管内栓塞技术有望成为一种更精准、人道且可重复性强的替代方案，推动子痫前期的临床前研究向更接近人类临床实践的方向发展。
