原发性胆汁性肝硬化与类风湿性关节炎：一项结合遗传学和转录组学的综合性研究

《Mammalian Genome》：Primary biliary cirrhosis and rheumatoid arthritis: a comprehensive study combining genetics and transcriptomics

PBC与RA存在双向遗传关联，MR分析显示显著正关联（P<0.001），候选基因包括IL12RB2、CCR6和MANBA，主要涉及chemokine、JAK-STAT和Th1/Th2通路。临床需加强RA患者PBC筛查及PBC患者RA筛查。

　　

摘要

观察性研究发现了原发性胆汁性肝硬化（PBC）与类风湿性关节炎（RA）之间的相关性。本研究的主要目的是从遗传学角度阐明两者之间的疾病风险关联，并探讨涉及的基因和信号通路。我们从不同的数据源获取了PBC和RA的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据：PBC数据来自IEU OpenGWAS数据库，RA数据来自芬兰联盟。我们采用双向两样本孟德尔随机化（MR）方法，分析了PBC和RA的疾病风险关联。在此分析之后，我们进行了一系列细致的敏感性评估，以衡量MR结果的稳健性。这些评估包括异质性分析、水平多效性分析、异常值识别、留一法分析以及正态分布假设的检验。此外，我们还深入分析了可能与PBC和RA疾病风险关联相关的基因和信号通路。最后，我们进行了差异分析和接收者操作特征（ROC）曲线分析。本研究中的MR分析显示PBC和RA之间存在显著的正向疾病风险关联（P < 0.001，比值比[OR] 95%置信区间[CI] = 1.081 [1.036–1.128]）。反向MR分析也证实了RA和PBC之间存在显著的正向疾病风险关联（P < 0.001，OR 95% CI = 1.702 [1.422–2.039]）。重要的是，双向MR分析未发现异质性、水平多效性或异常值的证据，且结果未受到单核苷酸多态性（SNPs）的影响。此外，研究结果符合正态分布。通过SNP关联基因映射，我们确定了14个候选基因。后续的通路富集分析表明，这些基因主要参与趋化因子信号通路、JAK-STAT信号通路和Th1/Th2细胞分化。其中，IL12RB2、CCR6和MANBA可能是PBC和RA共同疾病风险关联的关键中介因子。进一步分析发现MANBA具有潜在的诊断价值。本研究的结果表明PBC和RA之间存在双向疾病风险关联，说明它们是相互的风险因素。在临床实践中，对于被诊断为RA的患者来说，需要密切关注其是否可能发展为PBC；而对于被诊断为PBC的个体，则应系统地进行RA的筛查。本研究确定的可能促进PBC和RA疾病风险关联的基因和通路为未来探究其潜在分子机制提供了宝贵的见解和基础。