运动时多器官生理功能缺陷可揭示具有保留射血分数的心力衰竭的临床和分子发病机制

《Circulation》：Multi-Organ Physiologic Deficits During Exercise Identify Clinical and Molecular Predisposition to Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

　　

摘要

背景：运动能够揭示心力衰竭（HFpEF）患者多器官系统储备能力的局限性，这类患者的心脏射血分数仍然保持正常。然而，运动缺陷的代谢和遗传基础及其对HFpEF严重程度和预后的累积影响尚未完全明了。

方法：我们采用侵入性心肺运动测试（iCPET）、代谢物分析及基因组学方法，同时研究了HFpEF患者的七种运动生理缺陷：运动时每搏输出量和心率降低、肺毛细血管楔压与心输出量（PCWP/CO）斜率显著升高、肺血管阻力增加、运动时肺部的机械限制、外周氧气摄取能力受损以及与肥胖相关的运动启动时代谢成本增加。首先，我们明确了这些运动缺陷的分布、功能及其对预后的影响。随后，我们应用LASSO回归分析方法确定了每种运动缺陷的代谢物特征，并在多民族动脉粥样硬化研究（MESA）的6345名受试者中（随访时间约为20年）测量了这些代谢物特征与临床特征、心脏磁共振成像结果及新发心力衰竭之间的关系。最后，我们将与运动缺陷相关的代谢物与约200万心力衰竭患者的组织特异性基因变异进行了关联分析，并结合最大规模的HFpEF并发症（肥胖、肾病、糖尿病）全基因组关联研究（GWAS），以评估HFpEF病理生理学的共同代谢机制。

结果：我们的iCPET HFpEF研究队列（平均年龄61.7±14.1岁，女性占54%，BMI为30.6±6.7 kg/m2）表现出多种心脏及非心脏方面的运动缺陷。具有≥5种运动缺陷的个体发生心血管事件或死亡的风险几乎是正常人的4倍（风险比HR=3.90，95%置信区间1.74–8.75，P<0.0001）。在MESA研究中，运动时PCWP/CO斜率的代谢物特征每增加一个标准差，新发心力衰竭的风险比增加1.43（95%置信区间1.20–1.71，P<0.001）。将所有运动缺陷相关的代谢物特征纳入单一模型后，其预测准确性比传统HFpEF风险因素提高了约20%。通过运动缺陷代谢组学分析发现的基因在HF GWAS研究中也被证实存在，且这些基因与肥胖、肾功能障碍和糖尿病相关，表明这些基因可能与HF（包括HFpEF）及其并发症存在共同的遗传易感性。

结论：器官对运动的特异性反应及其循环中的代谢物特征与HFpEF的发生和发展密切相关。这些结果为HFpEF亚型的分类及HFpEF的代谢机制研究提供了新的思路。