《Frontiers in Oncology》：Risk for second primary malignancies in patients with multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis
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本综述通过系统评价与荟萃分析，深入探讨了随着生存期延长日益凸显的多发性骨髓瘤（MM）患者第二原发恶性肿瘤（SPM）风险问题。研究发现，MM患者的总体SPM风险并未显著升高，但血液学SPM（特别是MDS和AML）风险显著增加。研究揭示了独特的SPM谱，强调需采取针对特定肿瘤的监测策略，而非统一方案。文中对来那度胺等治疗与风险的关联、宿主及疾病自身因素也进行了讨论，为MM长期管理提供了重要循证依据。
1 引言
多发性骨髓瘤（MM）是全球第二大血液系统恶性肿瘤，每年新发病例约18.8万。随着自体干细胞移植（ASCT）、免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、CAR-T细胞疗法及双特异性抗体等治疗手段的应用，MM患者的生存期显著延长。生存获益的同时，长期并发症日益凸显，其中第二原发恶性肿瘤（SPM）已成为MM长期管理中的重要关切点。
早期在20世纪70年代就有报告指出MM患者，特别是暴露于美法仑等烷化剂的患者，继发急性白血病的风险增加。随后的研究进一步确立了烷化剂暴露与治疗相关髓系肿瘤（t-MNs）的关联，其中骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）是主要的血液学SPM。同时，越来越多的证据表明，髓系恶性肿瘤风险的增加可能不能完全归因于治疗暴露，疾病相关的易感性可能在MM甚至其癌前状态（意义未明的单克隆丙种球蛋白病，MGUS）中就已存在。随着治疗策略的演变，包含新药、ASCT和CAR-T的现代方案改善了疾病控制，但也可能影响SPM风险。其中，来那度胺维持治疗受到了特别关注，多项III期试验和荟萃分析显示其与SPM风险增加相关，当与口服烷化剂联合时，此风险进一步升高。近年来，MM后血液学SPM谱有向AML和MDS以外扩展的趋势，急性淋巴细胞白血病（ALL）作为一种罕见但日益被认识的事件出现。SPM与不良预后相关，发生SPM的MM患者死亡率增加，凸显了其在当代生存护理中的重要性。
大多数先前的研究聚焦于治疗特异性关联，并通常使用比值比、风险比或风险比来总结相对治疗效果，而非标准化发生率比（SIR）。SIR将MM患者中观察到的SPM发病率与普通人群的预期发病率进行比较，从而提供了超越个体治疗暴露的总体超额风险的更广泛估计。为填补这一空白，本研究进行了荟萃分析，以比较MM患者与普通人群的SPM发病率。
2 方法
本研究在PROSPERO注册。系统检索了EMBASE、Cochrane Library和PubMed截至2025年8月15日发表的文献。纳入标准包括：患者确诊为MM；研究报告了MM患者的SPM风险并与普通人群比较；研究提供了SIR及95%置信区间（CI）或可计算的数据；为英文全文原创研究。排除重复报告、会议摘要、综述、病例报告等。由两名研究者独立筛选文献、提取数据并使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法学质量。采用Stata 18.0软件中的随机效应模型合并SIR及95% CI。通过Cochran's Q检验和I2评估异质性。进行了亚组分析（按癌症部位、诊断年份、潜伏期、年龄和性别）和敏感性分析。当纳入研究≥10篇时，通过漏斗图及Begg's和Egger's检验评估发表偏倚。
3 结果
3.1 文献检索
初检获得1602条记录，经筛选后，最终15项研究（涉及279,894名MM患者）符合纳入标准。研究筛选流程见图1 。
3.2 研究特征
15项研究来自美国、瑞典、芬兰、韩国、西班牙和德国。两项研究NOS评分为6分（中等质量），其余为高质量。研究特征详见表1。
3.3 总体SPM风险及亚组分析
10项研究评估了MM患者的总体SPM风险。汇总SIR为1.07（95% CI: 0.97-1.18），表明与普通人群相比，总体SPM风险无显著增加（图2 ）。研究间存在高度异质性。按诊断年份、潜伏期、年龄或性别进行的亚组分析未发现显著差异。
3.4 血液学SPM风险及亚组分析
4项研究报告了血液学恶性肿瘤风险。汇总SIR为2.91（95% CI: 1.57-5.41），表明风险显著高于普通人群（图3 ）。亚组分析显示各亚组间无显著差异。
3.5 实体瘤SPM风险及亚组分析
6项研究报告了总体实体瘤风险。汇总分析发现MM患者与普通人群之间的实体瘤SPM风险无显著差异（SIR=0.97，95% CI: 0.75-1.26）（图4 ）。亚组分析也未发现显著差异。
3.6 特定部位的第二原发恶性肿瘤风险
在血液学恶性肿瘤中，MM患者罹患非霍奇金淋巴瘤（NHL）、MDS和AML的风险更高，其中MDS的风险增加最为显著（SIR=57.9）。相反，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的风险显著降低。在实体瘤中，间皮瘤、皮肤癌、黑色素瘤、内分泌系统肿瘤和甲状腺癌的风险显著增加。对于大多数其他实体瘤，风险无显著差异。然而，乳腺癌的风险显著降低。头颈癌、气管/支气管/肺癌和膀胱癌的风险也呈现降低趋势。
3.7 发表偏倚
对报告总体SPM的10项研究进行评估，漏斗图基本对称，Begg's和Egger's检验未发现显著发表偏倚。
4 讨论
MM治疗的进步延长了许多患者的生存期，但SPM的出现成为一个严峻问题。本分析通过与普通人群直接比较，试图全面描绘MM患者的SPM风险图景。总体风险和实体瘤风险未显示明确增加，但血液学SPM风险显著上升。在特定类别中，NHL、MDS和AML风险更高，MDS最为突出。实体瘤中，间皮瘤、皮肤癌、黑色素瘤、内分泌系统癌和甲状腺癌的风险升高。皮肤癌风险升高提示定期皮肤检查或有帮助。一个意外发现是MM患者CLL风险较低。头颈部区域、气管/支气管/肺、膀胱和乳腺癌的风险也较低。
MM患者SPM的出现通常被理解为多种重叠因素共同作用的结果。在治疗相关因素中，临床医生主要关注以美法仑为代表的烷化剂和以来那度胺为中心的免疫调节药物（IMiDs）。高剂量美法仑是ASCT前标准的预处理方案，但其与t-MN的长期关联已得到公认。来那度胺通过与E3泛素连接酶组分cereblon（CRBN）结合发挥治疗作用，但这种结合也可能参与SPM的生物学过程。治疗相互作用使解释复杂化，例如，来那度胺与美法仑联用比单用美法仑导致更高的血液学SPM发生率。现有证据基本表明ASCT本身不会显著增加SPM风险，风险增加更多归因于先前的烷化剂暴露和后续IMiD的使用。
除了治疗暴露，MM本身也被认为是SPM风险的潜在贡献者。这种观点得到了研究的支持，这些研究表明，癌前和早期疾病状态可能已存在过高的髓系风险。同时，MM伴随显著的免疫功能障碍，这些免疫和微环境紊乱可能为异常造血克隆的持续存在或演化创造条件。更近期的研究进一步表明，这种脆弱性可能部分反映了既有的克隆性造血异常。在这种情况下，意义未明的克隆性造血（CHIP）和意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）可能是后续髓系肿瘤的潜在生物学基础。治疗暴露可能不是唯一的起始因素，而是叠加在既存易感性之上的促进或选择压力。
宿主相关因素，包括遗传和非遗传成分，是MM患者SPM发生的公认贡献者。亚组分析未显示年龄或性别在SPM风险上有统计学显著差异，但一些模式值得关注。年轻患者（≤60岁）显示出更高的总体SPM、血液学和实体瘤SIR值。在性别方面，男性患者总体SPM的SIR较高，而女性患者在血液学和实体瘤类别上SIR较高。本研究还评估了诊断年份和潜伏期对SPM风险的影响。亚组分析未发现任一因素有统计学显著差异，但存在一些趋势。2000年后诊断的患者总体SPM和血液学SPM的SIR较高，而实体瘤风险略低于早期诊断者。对于潜伏期，随访>5年的患者在所有SPM类别中的SIR倾向于更高，血液学SPM的这种延迟增加模式尤其明显。
尽管MM患者对几种SPM类型的风险更高，但一些癌症的发生率低于预期。CLL以及几种实体瘤，包括头颈癌、气管/支气管/肺癌、膀胱癌和乳腺癌的发病率较低。关于CLL的发现特别有趣。这一相反的模式表明MM与CLL之间可能存在值得谨慎进一步研究的关系。对于实体瘤，风险降低可能部分反映了监测或诊断实践的差异。尽管ALL未纳入本次定量综合，但新出现的证据表明，ALL在选定的MM患者中，特别是在ASCT后接受来那度胺维持治疗的患者中，仍然是一种罕见但有临床意义的血液学SPM。
本研究的优势在于综合了基于SIR的证据，允许直接比较MM患者中观察到的SPM发病率与普通人群的预期发病率。与治疗特异性荟萃分析不同，这种方法捕捉了人群水平的SPM总体超额负担。但存在几个局限性。首先，几项汇总分析中存在显著的异质性。这可能部分反映了纳入研究跨越的时间范围很长，且来自不同地理区域和癌症登记处。原始报告通常缺乏关于治疗、MM亚型和疾病分期的标准化信息，这限制了对亚组进行更详细分析。未来MM治疗的变化也可能影响长期SPM风险，尽管这一点尚不确定。从临床角度看，应以清晰、平衡的方式与患者讨论SPM风险。随访应包括血常规复查、关注可疑的影像学发现，并继续进行与年龄相适应的癌症筛查；当有临床指征时，可能需要进行进一步评估，如靶向影像学检查、皮肤病学评估或骨髓检查。
5 结论
总之，本荟萃分析表明，与普通人群相比，MM患者的血液学SPM风险更高。这种增加在NHL、MDS、AML、间皮瘤、皮肤癌、黑色素瘤、内分泌系统肿瘤和甲状腺癌中最为明显。相反，CLL和乳腺癌的发生率低于预期。这些发现强调了MM患者独特的SPM特征，支持了采取针对特定肿瘤的监测策略的必要性。监测应特别强调血液学SPM，以及皮肤癌、黑色素瘤、内分泌系统恶性肿瘤、甲状腺癌和间皮瘤等关键实体瘤。需要进一步研究来阐明这些部位特异性风险增加的机制。MM患者乳腺癌发病率的降低也值得关注，需要进行前瞻性研究以确认这一模式并探索潜在解释。总体而言，随访护理应采取差异化的、针对特定肿瘤的方法，而非适用于所有SPM的统一策略。
