《Cancers》：Supramaximal Resection in Glioblastoma: Expanding Surgical Boundaries in the Era of Precision Neuro-Oncology—A Systematic Review
Stuart D. Harper,
Travis Perryman,
Brandon Carlson-Clarke,
Shivani Baisiwala,
Brandon Rogowski,
Amani Carson,
Isha Sharma,
Shail G. Patel,
Eliana S. Oduro and
Kunal S. Patel
+ 3 authors
编辑推荐：
这篇系统综述全面探讨了胶质母细胞瘤（GBM）的“超最大范围切除术（SMR）”，即切除范围超过常规MRI对比增强（CE）边界，延伸至非对比增强（NCE）或FLAIR高信号区域。文章综合了SMR的生物学原理、临床证据、新兴手术与成像技术，并指出当前定义、方法学的异质性及标准化框架的必要性，为这一不断演进的手术策略提供了深入评估。
在精准神经肿瘤学的时代背景下，一场关于如何更彻底地对抗最致命脑肿瘤——胶质母细胞瘤（GBM）的手术革命正在兴起。传统的“最大安全切除”目标，聚焦于切除磁共振成像（MRI）上可见的对比增强（CE）肿瘤部分。然而，越来越多的证据表明，肿瘤细胞早已悄无声息地浸润到CE边界之外的脑组织中，这些区域在常规影像上可能仅表现为T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上的高信号，甚至看起来完全正常。正是这些“漏网之鱼”，被认为是术后早期局部复发的主要根源。于是，“超最大范围切除术（SMR）”这一概念应运而生，它旨在将手术边界有意识地扩展到CE区域之外，以期减少残留的浸润性肿瘤负荷，从而可能改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
胶质母细胞瘤浸润的生物学与临床原理
胶质母细胞瘤的侵袭性是其治疗面临的核心挑战。肿瘤细胞偏好沿着白质纤维束（如胼胝体、上纵束）和血管周围间隙进行“长途迁徙”，这使得即使实现了CE肿瘤的完全切除（GTR），也无法根除已扩散至邻近非对比增强（NCE）组织中的微观病变。大约80-90%的复发发生在原切除腔2厘米范围内，这强有力地支持了将切除范围扩大到传统影像学边界之外的逻辑。
那么，手术中应该瞄准CE之外的哪些区域呢？FLAIR高信号区是一个关键靶标。过去常被视为单纯水肿，现在认识到其中混合了相当数量的肿瘤细胞，其细胞密度随着远离CE边缘而逐渐降低。更重要的是，从分子层面看，CE区域与NCE浸润区域的肿瘤细胞表现出不同的“性格”。CE区细胞增殖活跃，而浸润边缘的细胞则更具迁移能力，并表现出对放化疗的相对抵抗性，遵循着“迁移或生长”的范式。因此，靶向清除这些具有独特生物学特性的浸润细胞，为SMR提供了坚实的理论依据。
定义SMR的多元框架与临床证据
尽管SMR理念诱人，但如何定义和衡量它，在学术界尚未统一。目前的研究主要通过几种框架来评估SMR：
- 1.
基于FLAIR切除百分比的阈值：这是早期广泛采用的量化框架。研究试图确定，在完全切除CE肿瘤后，再切除周围多大比例的FLAIR异常组织能带来生存获益。多项研究提出了不同的阈值，例如≥53.21%、≥45%、≥30%等，均显示出对生存期的改善。有趣的是，有数学模型研究提示，最佳切除比例可能因肿瘤本身的浸润性（结节型、中度弥漫型、高度弥漫型）而异，表明一刀切的阈值可能过于简单。
- 2.
基于残余肿瘤体积的评估：与比例相比，直接关注术后残留的绝对肿瘤体积可能更具生物学意义。例如，有研究将SMR定义为术后残腔体积大于术前肿瘤体积。近年来，神经肿瘤反应评估（RANO）切除小组提出了一个标准化的体积分类系统，将SMR定义为在100%切除CE肿瘤的基础上，残留的NCE肿瘤体积≤5 cm3。这一框架在多中心研究中得到验证，与改善的PFS和OS显著相关。但需注意，这种获益在年轻患者中更明显，在老年患者中可能减弱。
- 3.
代谢与荧光成像引导：这类方法跳出了结构影像的局限，直接瞄准代谢活跃的肿瘤组织。正电子发射断层扫描（PET）使用氨基酸示踪剂（如11C-蛋氨酸），能在术前显示超出CE范围的代谢活跃区。术中荧光引导，尤其是使用5-氨基乙酰丙酸（5-ALA），能让外科医生在显微镜下看到发出粉红色荧光的肿瘤组织。研究表明，即使MRI显示完全切除，若仍有5-ALA荧光残留，患者的预后也更差。完全切除PET或5-ALA定义的病灶，能带来显著的生存获益。然而，荧光并非绝对特异，也可能出现假阳性或假阴性。
- 4.
解剖性与肺叶切除：对于位于非功能区（如非优势半球额叶、颞叶）的肿瘤，在完全切除CE部分后，进一步进行整个肺叶的切除，是另一种形式的SMR。多项回顾性研究和一项个体参与者数据Meta分析显示，与单纯GTR相比，肺叶切除术能显著延长PFS和OS，且未增加永久性神经功能缺损。这适用于经过严格筛选、肿瘤局限在特定脑叶的患者。
实现SMR的术中策略与技术保障
要将SMR从理念变为安全可行的实践，离不开一系列先进的术中技术支持：
- •
术前规划与风险评估：高级MRI，如功能MRI（fMRI）和弥散张量成像（DTI）纤维束示踪，能预先勾画出运动、语言等关键功能区及白质纤维束的位置，帮助制定手术路径，明确切除的“雷区”。
- •
应对脑移位与实时成像：一旦开颅，大脑会发生移位，使基于术前影像的神经导航出现误差。术中MRI（iMRI）能再次扫描，发现并引导切除残留肿瘤；术中超声（IOUS）也能提供实时的影像反馈。研究证实，使用iMRI能将完全切除率从68%提高到96%。
- •
功能定位与唤醒手术：对于涉及功能区的肿瘤，术中直接电刺激（DES）皮层和皮层下白质，是定位功能边界的“金标准”。结合术中神经生理监测，可以在患者清醒状态下（唤醒手术）进行肿瘤切除，并实时测试其语言、运动功能，从而在最大化切除肿瘤的同时，极大限度地保护神经功能。大规模研究表明，唤醒手术与更高的切除范围、更低的神经功能缺损率和更长的生存期相关。
- •
人工智能与预测模型：人工智能（AI）正被用于从术前MRI预测肿瘤浸润范围和高复发风险区域，为SMR规划提供数据支持。此外，AI模型也开始被尝试用于术中实时区分肿瘤与正常组织。
SMR的局限性、挑战与未来方向
尽管前景广阔，但SMR目前仍面临诸多挑战。最根本的问题是缺乏统一定义，导致各研究结果难以直接比较。现有证据大多来自高水平中心的前瞻性研究，存在选择偏倚。适合SMR的患者通常更年轻、肿瘤位置更有利、功能状态更好，这些因素本身就会影响预后。此外，手术的安全边界至关重要，必须平衡肿瘤切除与神经功能保护，因为术后神经功能下降会影响后续辅助治疗的进行。
未来，SMR的发展需要向标准化和个体化迈进。类似RANO切除分类这样的标准化框架有待进一步完善和验证。同时，需要更多前瞻性研究，尤其是在分子分型（如IDH突变状态、MGMT启动子甲基化状态）的背景下，评估SMR的效益。最终，SMR不应被视为一个孤立的外科目标，而应作为多学科综合治疗策略的基石。通过最大程度地减瘤，SMR能为后续的放疗、化疗以及新兴的免疫治疗、靶向治疗等创造更有利的条件，共同致力于改善胶质母细胞瘤这一顽疾的预后。
