妊娠期未足月胎膜早破孕妇宫内炎症潜在生物标志物——血浆凝溶胶蛋白：一项初步研究

《PLOS One》：Plasma gelsolin as a potential biomarker for intrauterine inflammation in pregnant women with preterm premature rupture of membranes: A pilot study

　　

摘要 背景 凝溶胶蛋白（GSN）是一种肌动蛋白结合蛋白，其血液水平会因炎症和组织损伤而下降。然而，妊娠期间凝溶胶蛋白的动态变化及其与宫内炎症的关系仍不明确。在未足月胎膜早破（pPROM）病例中，白细胞计数（WBC）和 C 反应蛋白（CRP）等传统指标具有已知局限性，而用于预测宫内炎症的可靠生物标志物仍较为有限。本研究考察了妊娠期间血浆凝溶胶蛋白浓度的变化，并评估其与未足月胎膜早破患者宫内炎症的关联。

方法 在这项初步研究中，研究人员采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测健康孕妇及未足月胎膜早破患者的血浆凝溶胶蛋白浓度。在健康妊娠中，分析了妊娠早期、中期和晚期样本。在未足月胎膜早破病例中，自胎膜破裂起至分娩前进行了连续测定。研究人员进一步开展了与炎症标志物［C 反应蛋白（CRP）和白细胞计数（WBC）］的相关性分析。此外，对绒毛膜羊膜炎（CAM）病例及对照的胎盘组织进行了凝溶胶蛋白免疫组织化学染色，以比较其表达水平和分布模式。

结果 在健康孕妇中，血浆凝溶胶蛋白水平随妊娠进展而显著下降。在未足月胎膜早破病例中，血浆凝溶胶蛋白水平与 C 反应蛋白（CRP）呈显著负相关，并在胎膜破裂后随时间推移呈下降趋势。免疫组织化学染色显示，绒毛膜羊膜炎（CAM）病例绒毛膜中凝溶胶蛋白阳性细胞数量呈增加趋势。

结论 血浆凝溶胶蛋白随妊娠进展及宫内炎症进展而下降，且在未足月胎膜早破病例中，尤其可能反映宫内炎症的进展。凝溶胶蛋白具有作为一种新型生物标志物的潜力，可用于识别传统指标不易检出的炎症状态。

该论文发表于《PLOS One》，围绕妊娠期宫内炎症监测这一临床问题，评估血浆凝溶胶蛋白（pGSN，plasma gelsolin）作为未足月胎膜早破（pPROM，preterm premature rupture of membranes）相关炎症辅助生物标志物的可行性。妊娠期宫内环境需要胎儿发育与母体免疫调节之间维持精细平衡，一旦炎症反应失衡，便可能导致早产及不良围产结局。绒毛膜羊膜炎（CAM，chorioamnionitis）是与宫内感染或无菌性炎症相关的重要病理状态，被认为是 pPROM、早产以及胎儿炎症反应综合征（FIRS，fetal inflammatory response syndrome）的重要病因之一。尽管临床上已使用白细胞计数（WBC）和 C 反应蛋白（CRP）等炎症指标评估感染风险，但这些指标易受妊娠生理变化及临床处理因素影响，对早期、隐匿性或局部性宫内炎症的识别能力有限。因此，寻找能够更敏感反映宫内炎症进展的新型指标，具有明确的临床意义。

凝溶胶蛋白（GSN）是调控细胞骨架重塑的重要肌动蛋白结合蛋白，可切断并封盖细胞内外肌动蛋白丝。其血浆形式 pGSN 是循环中的细胞外凝溶胶蛋白，参与清除组织损伤后释放到细胞外的肌动蛋白，并具有调节炎症细胞因子、拮抗促炎分子的作用，属于“肌动蛋白清除系统”的关键组成部分。既往研究表明，在脓毒症、创伤及妊娠高血压疾病等炎症或损伤状态中，pGSN 水平会下降；但在 pPROM 和 CAM 背景下，pGSN 的纵向变化及组织表达特征仍缺乏系统研究。基于此，研究人员初步考察了正常妊娠过程中 pGSN 的变化规律、pPROM 后 pGSN 的时间动态，以及细胞质凝溶胶蛋白（cGSN，cytosolic gelsolin）在 CAM 胎盘组织中的局部表达，以探索其作为 pPROM 后早产及 CAM 预测辅助标志物的潜在价值。

本研究的主要技术方法包括：纳入 2023 年 4 月至 2025 年 3 月在福井大学相关医院接受围产期保健的受试者，建立非孕对照、健康妊娠分孕周队列及 pPROM 纵向随访队列；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血浆 pGSN，并同步检测部分炎症因子；对分娩后胎盘及胎膜组织行免疫组织化学染色评估 GSN 阳性细胞的定位与分布；病理上依据 Blanc 分类和 Nakayama 分类判定 CAM 及脐带炎分期；统计学上使用 Kruskal–Wallis 检验、Mann–Whitney U 检验、Wilcoxon 符号秩检验、Spearman 秩相关及受试者工作特征（ROC）曲线分析评价差异、相关性与预测能力。

一、妊娠期间 pGSN 水平的变化

研究首先分析了正常妊娠过程中 pGSN 的生理性动态。结果显示，与非孕女性相比，健康孕妇的 pGSN 浓度整体更低；并且随着妊娠进展，pGSN 呈持续下降趋势。尤其是在妊娠晚期，pGSN 水平显著低于妊娠早期，提示 pGSN 下降可能是妊娠过程中的一个生理性变化特征。研究人员进一步在 35 周⁺2 天至 37 周⁺3 天自发阴道分娩孕妇中评估 pGSN 与分娩时间的关系，未发现 pGSN 与距分娩天数存在统计学相关性。ROC 曲线分析显示，利用 pGSN 预测 28 天内分娩的曲线下面积（AUC）为 0.676，提示其用于预测晚孕期自发临产时点的临床效能有限。由此可见，pGSN 虽随妊娠推进而下降，但并不适合作为单独预测自然分娩启动时机的指标。

二、pPROM 病例中 GSN 的时间变化及其与炎症标志物的关系

针对 pPROM，研究纳入了 8 例在 25–32 孕周发生胎膜破裂的病例，并进行从破膜至分娩的连续取样分析。结果显示，破膜时 pPROM 组的 pGSN 水平与相近孕周、未破膜的对照孕妇相比差异无统计学意义，说明单次测定 pGSN 绝对值不足以识别是否已发生胎膜破裂。进一步的纵向分析发现，自破膜后至分娩前，pGSN 水平总体呈下降趋势；而 pGSN 下降幅度与破膜至分娩的间隔时间呈显著正相关，即破膜后至分娩时间越长，pGSN 相对下降越明显。这一结果提示，pGSN 的动态变化而非某一时点的绝对浓度，可能更能反映 pPROM 后病理进展。

在与常规炎症指标的比较中，研究发现 pGSN 与 WBC 的相关性较弱，且无统计学意义；相反，pGSN 与 CRP 呈显著负相关，即随着 CRP 升高，pGSN 下降更加明显。值得注意的是，8 例 pPROM 病例中，WBC 和 CRP 从破膜到分娩的时间变化并不呈现一致模式，而 pGSN 的下降则近乎普遍存在。该现象提示，在 pPROM 背景下，pGSN 可能比某些常规全身炎症指标更稳定地反映宫内炎症进展。另一方面，白细胞介素-6（IL-6，interleukin-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α，tumor necrosis factor-alpha）在多数母体血浆样本中低于检测下限，因此未纳入后续分析，也提示母体外周血中的这些细胞因子未必能够敏感反映局部羊膜腔内炎症。

三、CAM 中 GSN 表达的组织学评价

研究还通过免疫组织化学分析了 GSN 在胎盘及胎膜组织中的局部表达特征。结果显示，在非 CAM 病例中，羊膜中的 GSN 阳性细胞较少；而在 CAM Ⅲ期病例中，胎膜绒毛膜下层可见 GSN 阳性细胞聚集。对每张切片 200 倍视野下随机 10 个视野进行定量后发现，CAM 组的 GSN 阳性细胞计数显著高于非 CAM 组。这说明在组织水平上，CAM 伴随着局部 cGSN 表达增强或 GSN 阳性细胞聚集增加，支持 GSN 参与宫内炎症微环境变化。

不过，研究同时指出，即便在同属 CAM Ⅲ期的病例之间，GSN 染色分布模式仍存在明显异质性，且其表达与 CAM 组织学分期之间未见一致相关。这提示 GSN 所反映的炎症信息可能并不等同于以中性粒细胞浸润程度为核心的传统病理分级，而更可能关联于组织损伤、细胞外肌动蛋白释放及细胞因子调节等其他病理环节。因此，GSN 可能揭示的是宫内炎症过程中不同于常规病理评分的另一层生物学维度。

四、结果综合解读

综合全篇结果，研究揭示了两个层面的关键信息。其一，在生理状态下，pGSN 随妊娠进展逐渐降低，说明解释妊娠期 pGSN 数值时必须考虑孕周背景；其二，在病理状态下，pPROM 后 pGSN 继续下降，并与 CRP 呈显著负相关，提示其与宫内炎症进展相关。尤其是与传统指标相比，pGSN 在连续监测中表现出更一致的下降模式，显示出作为辅助性动态监测标志物的潜力。研究还注意到，即使在无组织学 CAM 证据的病例中，pGSN 也可于破膜后下降，这意味着 pGSN 可能对临床尚未明确诊断的隐匿性炎症或与分娩临近相关的局部病理变化具有一定敏感性。

五、讨论部分总结

讨论部分强调，本研究的价值在于对 pPROM 患者破膜后的 pGSN、WBC 和 CRP 进行了连续监测，使研究人员能够从动态而非静态角度理解炎症相关生物标志物的变化。结果表明，单次 pGSN 检测不足以预测破膜或分娩时机，但破膜后持续下降的趋势可能更能提示宫内炎症的进展。研究同时认为，母体循环中的 IL-6 与 TNF-α 在本队列中多低于检测下限，说明其未必适合作为反映局部宫内炎症的母体血液指标；相较之下，pGSN 可能更敏感地反映 pPROM 后局部炎症状态及向分娩进展的过程。

研究亦明确指出局限性：其一，为单中心观察性研究，样本量较小；其二，未能在同一受试者中贯穿整个妊娠过程进行连续纵向监测；其三，多种细胞因子低于检测限；其四，未评估胎儿炎症反应，如未检测脐带血炎症标志物，因此尚不能判断母体 pGSN 与 FIRS 的关系。基于这些限制，研究结论应被视为探索性证据，仍需更大样本、多中心研究加以验证。

研究结论部分可译为：总之，在正常妊娠中，pGSN 水平自妊娠中期至晚期逐渐下降，但其作为预测自发临产或分娩时机的标志物作用有限。相较之下，在 pPROM 病例中，pGSN 水平在胎膜破裂后下降较快，并与 CRP 水平呈显著负相关。这些发现提示，pGSN 可能作为一种补充性生物标志物，用于反映胎膜破裂后宫内炎症的进展。

总体而言，该研究以初步数据表明，血浆凝溶胶蛋白并非理想的分娩时点预测指标，但在 pPROM 场景下具有反映宫内炎症动态进展的潜在价值；结合其组织学表达变化，GSN 有望成为传统感染指标之外的辅助评估工具。